Синдром Фанконі

Синдром Фанконі (де Тоні-Дебре-Фанконі) розглядають як «велику» канальцевую дисфункцію, що характеризується порушенням реабсорбції більшості речовин і іонів (аміноацидурією, глюкозурией, гіперфосфатуріі, збільшенням екскреції бікарбонату) і системними метаболічними змінами.

Синдром Фанконі включає множинні дефекти реабсорбції в проксимальних ниркових канальцях, що веде до глюкозурії, фосфатурии, генералізованої аминоацидурии і зменшення концентрації гідрокарбонатів. Симптоми у дітей включають гипотрофию, затримку фізичного розвитку і рахіт, симптоми у дорослих - остеомаляція і м'язову слабкість. Діагноз грунтується на виявленні глюкозурії, фосфатурии і аминоацидурии. Лікування включає відшкодування дефіциту гідрокарбонатів, а також лікування ниркової недостатності.

[1],

Епідеміологія

Синдром Фанконі зустрічається в різних регіонах світу. Частота хвороби становить, за сучасними даними, 1 на 350 000 новонароджених. Мабуть, враховують не тільки синдром Фанконі, але і розвинувся в періоді новонародженості синдром Фанконі.

[2], [3], [4], [5], [6], [7],

Причини синдрому Фанконі

Синдром Фанконі - вроджений або розвивається в рамках придбаних захворювань.

Характер генетичного дефекту і первинного біохімічного продукту залишаються маловивченими. Припускають, що в основі лежить або аномалія транспортних білків ниркових канальців, або мутація гена, що забезпечує неповноцінність ферментів, що визначають реабсорбцію глюкози, амінокислот і фосфору. Існують дані про первинні порушення мітохондрій при синдрому Фанконі. Генетичний дефект визначає ступінь вираженості хвороби. Розрізняють повний і неповний синдром Фанконі, тобто можуть бути всі 3 основних біохімічних дефекту або тільки 2 з них.

[8], [9], [10], [11], [12]

Фактори ризику

Синдром Фанконі (хвороба де-Тоні-Дебре-Фанконі) частіше розглядають як синдром, пов'язаний з Цистиноз, галактоземією, глікогенозами, тирозинемії, непереносимістю фруктози, хворобою Коновалова-Вільсона, метахроматіческая лейкодистрофією, недостатністю піруваткарбоксілази, недостатністю мітохондріальної фосфоенолпіруваткарбоксікінази, впливом токсичних речовин (іфосфаміду, аміноглікозидів, прострочених тетрацикліну, важких металів) або розвивається в зв'язку з такими придбаними хворобами, як амілоїдоз, Дефі ит вітаміну D і ін. Однак, на думку ряду авторів, синдром Фанконі може бути самостійною хворобою, що відноситься до найбільш важким рахітоподібних захворювань.

[13], [14], [15]

Патогенез

У вітчизняній літературі частіше вживаються термін «синдром Фанконі» або «Дебре-де-Тоні-Фанконі синдром», також поширені терміни: «глюкоамінофосфатдіабет», «глюкофосфамінний діабет», «нирковий нанізм з вітамін D-резистентним рахітом», «ідіопатичний ренальной синдром Фанконі »,« спадковий синдром Фанконі ». У зарубіжній літературі найбільш поширені терміни: «Renal Fanconi syndrome», «Fanconi syndrome», «primary de-Tbni-Debre-Fanconi syndrome», «Inherited Fanconi syndrome» і ін.

Клінічні та експериментальні дані підтверджують порушення трансмембранного транспорту в проксимальних звивистих канальців нефрона. До сих пір не з'ясовано, структурний або біохімічний дефект лежить в основі хвороби. Рахітоподібних зміни розвиваються або в зв'язку з поєднаним впливом ацидозу і гипофосфатемии, або тільки гипофосфатемии. На думку ряду дослідників, в основі патології лежить зниження внутрішньоклітинних запасів АТФ.

Спадковий синдром Фанконі зазвичай супроводжує іншим вроджені захворювання, особливо Цистиноз. Синдром Фанконі може також поєднуватися з хворобою Вільсона, спадковою непереносимістю фруктози, галактоземією, хворобами накопичення глікогену, синдромом Лоу і тирозинемії. Тип успадкування варіює залежно від асоційованого захворювання.

Набутий синдром Фанконі може бути викликаний різними медикаментозними препаратами, включаючи деякі препарати для протипухлинної хіміотерапії (наприклад, ифосфамид, стрептозоціна), антиретровірусні (наприклад, диданозин, цидофовир) і прострочений тетрациклін. Всі ці препарати є нефротоксичними. Також синдром Фанконі може розвинутися при трансплантації нирки, множинної мієломі, амілоїдозі, інтоксикації важкими металами та іншими хімічними агентами або дефіциті вітаміну D.

[16], [17], [18], [19], [20]

Симптоми синдрому Фанконі

Симптоми синдрому Фанконі різноманітні. У дітей симптоми частіше нагадують фосфат-діабет. У дорослих спостерігають поліурію, гіпостенурію, м'язову слабкість, болі в кістках. Можлива артеріальна гіпертензія, при відсутності лікування - формування хронічної ниркової недостатності.

Як правило, перші прояви хвороби маніфестують на першому році життя дитини. Правда, у спостережуваних нами 10 дітей з хворобою до-Тоні-Дебре-Фанконі перші симптоми з'явилися після півтора років життя. Спочатку звертають на себе увагу поліурія і полідипсія, субфебрилітет, блювота, наполегливі запори. Дитина починає відставати у фізичному розвитку, з'являються кісткові деформації переважно нижніх кінцівок вальгусного або варусного типу. Розвивається м'язова гіпотонія, і в 5-6 років діти не можуть самостійно ходити. При прогресуванні тубулярних розладів до 10-12 років життя можливий розвиток хронічної ниркової недостатності. Крім перерахованих вище симптомів виявляють патологічні зміни і з боку інших органів. Серед 10 згаданих вище дітей, які перебували під нашим спостереженням, у 7 були виявлені офтальмологічні відхилення, у 6 - патологія ЦНС, у 5 - патологія серцево-судинної системи і анатомічні аномалії органів сечової системи, у 4 - патологія ЛОР-органів і шлунково-кишкового тракту, в поодиноких випадках - ендокринні порушення і імунодефіцитні стани.

Форми

Ідіопатичний (первинний):

• спадковий (аутосомно-домінантний, аутосомно-рецесивний, зчеплений з Х-хромосомою);
• спорадический;
• синдром Дента.

Вторинний:

• При вроджених порушеннях метаболізму або транспорту:
  • цистиноз;
  • тірозінеміі типу I;
  • глікогенозі, тип XI;
  • галактоземии;
  • вродженої непереносимості фруктози;
  • хвороби Вільсона-Коновалова.
• При придбаних захворюваннях:
  • парапротеінеміях (множинної мієломі, хвороби легенів ланцюгів);
  • тубулоінтерстиціальних нефропатіях;
  • нефротичному синдромі;
  • нефропатії ниркового трансплантата;
  • злоякісних пухлинах (паранеопластический синдром).
• При інтоксикаціях:
  • важкими металами (ртуттю, свинцем, кадмієм, ураном);
  • органічними речовинами (толуолом, малеиновой кислотою, лізолом);
  • лікарськими препаратами (препаратами платини, тетрацикліном з вичерпаним терміном придатності, гентаміцином).
• Важкі опіки.

[21], [22], [23], [24], [25],

Діагностика синдрому Фанконі

Для підтвердження діагнозу необхідні рентгеноконтрастні дослідження кісток і розширені лабораторні дослідження крові та сечі.

[26], [27], [28],

Лабораторна діагностика синдрому Фанконі

В біохімічному аналізі крові характерними ознаками вважають зниження вмісту кальцію (<2,1 ммоль / л), фосфору (<0,9 ммоль / л), підвищення активності лужної фосфатази, метаболічний ацидоз (ВЕ = 10-12 ммоль / л). Виявляють глюкозурию, фосфатурію, генералізовану гіпераміноцідурію (до 2-2,5 г / 24 год). При цьому відзначають втрату гліцину, аланіну, проліну, глютамінової кислоти, тобто порушення всіх транспортних систем мембранного переносу в канальцях. Характерна протеїнурія тубулярного типу - наявність в сечі легких ланцюгів імуноглобулінів, лізоциму, бета ₂ мікроглобуліну. Відзначають зниження концентрації натрію і калію в крові, підвищення кліренсу сечової кислоти із зменшенням її змісту в крові. Надмірна втрата бікарбонатів з сечею призводить до вираженої картині метаболічного ацидозу. Виявлено порушення біоенергетики в вигляді зниження активності ферментів енергетичного обміну: а-гліцерофосфатдегідрогенази, глутаматдегідрогенази, сукцинатдегідрогенази. При цьому практично у всіх хворих відзначено порушення пероксидації у вигляді підвищення в крові вмісту молочної та піровиноградної кислот.

Лабораторні аналізи

• Генералізована аминоацидурия.
• Проксимальний нирковий канальцевий ацидоз з бікарбонатуріей.
• Фосфатурія, гіпофосфатемія, фосфат-діабет.
• Гіпостенурія, поліурія.
• Канальцева протеїнурія (бета ₂ -микроглобулин, легкі ланцюги імуноглобулінів, низькомолекулярні білки).
• Запаморочення.
• Гіпокальціємія.
• Гіпонатріємія.
• Гіперурикозурія.

[29], [30]

Інструментальна діагностика синдрому Фанконі

В якості обов'язкових інструментальних досліджень в діагностиці синдрому Фанконі широко використовують рентгенографію кісток скелета для виявлення деформації кінцівок і порушень структури кісткової тканини - остеопорозу (як правило, системного) і відставання темпів росту кісткової тканини від календарного віку дитини. Для кісткової тканини характерна грубоволокниста структура, нерідко виявляють епіфізіоліз. У дистальних відділах стегнових і проксимальних відділах великогомілкової кісток виявляють комірчастуструктуру кісткової тканини і шпороподобние утворення. На пізніх стадіях хвороби виявляють остеопороз, можливі переломи трубчастих кісток. Для визначення ступеня вираженості остеопорозу використовують рентгеноденситометрією.

При радіоізотопному дослідженні виявляють накопичення радіонукліда в кісткових зонах інтенсивного росту хворого.

При морфологічному дослідженні біоптатів кісткової тканини структура кісткових балок порушена, виявляють лакуни і слабку мінералізацію кістки.

При нефробіопсія відзначають своєрідну картину проксимальних канальців (за формою нагадують «лебедину шию»), виявляють атрофію епітелію, фіброз інтерстицію. Клубочки залучаються до процесу на самих кінцевих стадіях захворювання. При електронно-мікроскопічному дослідженні в епітелії виявляють велику кількість мітохіндрій.

[31], [32]

Приклади формулювання діагнозу

Синдром Фанконі. OMIM-134 600. Хронічна ниркова недостатність, термінальна стадія. Вторинний гіперпаратиреоз. Системний остеопороз. Варусна деформація кінцівок.

Глікогеноз I типу. Синдром Фанконі. Хронічна ниркова недостатність I ступеня.

[33], [34], [35], [36], [37], [38], [39], [40]

Диференціальна діагностика

Диференціальну діагностику проводять з усіма захворюваннями, при яких розвивається синдром Фанконі. До них відносять такі спадкові хвороби:

• галактоземії;
• глікогеноз I типу;
• тирозин;
• цистиноз;
• недосконалий остеогенез;
• хвороба Коновалова-Вільсона;
• таласемію;
• вроджений нефротичний синдром;
• нирковий тубулярний ацидоз.

Крім спадкових хвороб диференційний діагноз проводять з набутими патологічними станами:

• отруєннями важкими металами, хімічними речовинами і лікарськими засобами, особливо з простроченим терміном дії;
• вторинним гіперпаратиреоз;
• важкими опіками;
• множинною мієломою;
• на цукровий діабет.

[41], [42], [43], [44]

Лікування синдрому Фанконі

Лікування синдрому Фанконі направлено на корекцію гіпокаліємії, проксимального ниркового канальцевого ацидозу, інших електролітних порушень. Терапію фосфат-діабету здійснюють згідно із загальними правилами. Хворим з синдромом Фанконі слід рекомендувати рясне пиття.

При вторинному синдромі Фанконі ознаки його зменшуються або зовсім зникають при успішній терапії основного захворювання.

Цілі лікування

Немедикаментозне і медикаментозне лікування пацієнтів з хворобою Фанконі дуже близько по суті, так як передбачає корекцію електролітних порушень (усунення дефіциту калію і бікарбонатів), зрушень в кислотно-основному рівновазі. Необхідно призначення і симптоматичної терапії.

Дієтотерапія

Оскільки необхідно обмежити виведення сірковмісних амінокислот, як дієтичні засобів підходить картопляна і капустяна їжа. Лікування активними препаратами вітаміну D доцільно проводити при дієті з обмеженням солі, включенням продуктів, що надають ощелачивающее дію: молока, фруктових соків. Необхідно широко використовувати препарати, що містять калій, слід вживати чорнослив, курагу, родзинки. При різко вираженому дефіциті калію доцільно додавати панангин або аспаркам. Якщо різко виражений ацидоз, то однією дієти недостатньо, слід застосовувати гідрокарбонат натрію, цитратні суміші.

[45], [46], [47], [48], [49]

Медикаментозне лікування синдрому Фанконі

Для ліквідації порушень фосфорно-кальцієвого обміну широко використовуються активні препарати вітаміну D: l, 25 (OH) D ₃ або l (OH) D ₃. Початкові дози вітаміну D ₃ складають 10 000-15 000 ME в добу, потім дозу поступово збільшують до максимальної - 100 000 ME в добу. Підвищення дози вітаміну D ₃ проводять під контролем вмісту в крові кальцію і фосфору і припиняють його при нормалізації цих показників. Обов'язково призначення препаратів кальцію, фітину. Лікування проводять повторними курсами для запобігання рецидиву. При нормалізації фосфорно-кальцієвого обміну і зникнення ознак ацидозу показані масаж і солоно-хвойні ванни.

[50]

Хірургічне лікування синдрому Фанконі

При виражених кісткових деформаціях показана хірургічна корекція, яку проводять при стійкій клініко-лабораторної ремісії тривалістю не менше 1,5 років.

[51], [52]

Показання до консультації інших фахівців

При виражених змінах з боку нирок: висока протеїнурія, гіпертензія, анатомічні аномалії - показані консультації нефролога і уролога. При явищах гіперпаратиреоїдизму обов'язкова консультація ендокринолога. У випадках офтальмологічних розладів - окуліста.

[53], [54], [55], [56],

Показання до госпіталізації

Показання до госпіталізації: різко виражені обмінні порушення і деформація скелета.

[57], [58]

Профілактика

Профілактика первинної спадкової тубулопатий - синдрому Фанконі - своєчасне медико-генетичне консультування при наявності подібного захворювання в сім'ї. Генетичний ризик для сибсов (братів і сестер) становить 25%.

[59], [60], [61]

Прогноз

Прогноз захворювання зазвичай пов'язаний з важкими змінами ниркової паренхіми: пієлонефрит, тубулоінтерстіціальний нефрит, хронічна ниркова недостатність. Розвиток хронічної ниркової недостатності вимагає замісної терапії.

[62], [63], [64], [65]