Синдром Гудпасчера та ураження нирок

Синдром Гудпасчера, спричинений наявністю специфічних антитіл до базальної мембрани клубочкових капілярів та/або альвеол, проявляється легеневими кровотечами та швидкопрогресуючим гломерулонефритом.

[ 1 ], [ 2 ]

Епідеміологія

Синдром Гудпасчера вперше був описаний у 1919 році Е. В. Гудпасчером у 18-річного хлопця з масивною легеневою кровотечею та гострою нирковою недостатністю, який помер під час епідемії грипу.

Захворюваність на синдром Гудпасчера в Європі не перевищує 1 випадок на 2 000 000 населення. Частка синдрому Гудпасчера серед усіх видів гломерулонефриту становить 1-5%, а в структурі причин екстракапілярного гломерулонефриту з півмісяцями - 10-20%. Хоча захворювання поширене, найчастіше воно розвивається у представників європеоїдної раси. Синдром Гудпасчера може виникати у людей будь-якого віку. Перший пік захворювання відзначається у віці 20-30 років, і страждають від нього переважно чоловіки, у яких є ознаки ураження як нирок, так і легень. Друга хвиля захворювання припадає на вік понад 50-60 років, причому чоловіки та жінки хворіють з однаковою частотою.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Причини синдрому Гудпасчера

Причини синдрому Гудпасчера невідомі.

• Розвиток синдрому Гудпасчера пов'язаний з вірусною інфекцією, зокрема вірусом грипу А2.
• Фактори навколишнього середовища, ймовірно, відіграють певну роль як тригери у розвитку захворювання: є повідомлення про виникнення синдрому Гудпасчера після контакту з бензином, органічними розчинниками та вживання деяких препаратів (пеніциламін). Незалежно від ролі факторів навколишнього середовища у розвитку аутоімунного процесу, вони мають значення у виникненні ураження легень: відомо, що легеневі кровотечі розвиваються переважно у курців.
• За останні 10 років з'явилися описи розвитку синдрому Гудпасчера після ударно-хвильової літотрипсії та обструкції сечоводу.
• Механізми вироблення антитіл до базальної мембрани клубочкових капілярів невідомі, але генетична схильність може сприяти цьому. Встановлено зв'язок між розвитком синдрому Гудпасчера та антигенами HLA класу DR (HLA-DR15 та HLA-DR4).

Синдром Гудпасчера є класичним прикладом аутоімунного захворювання з антитільним механізмом розвитку. Антитіла до базальної мембрани клубочкових капілярів відіграють ключову роль у патогенезі.

• Мішенню цих антитіл є неколагеновий домен 3-го ланцюга колагену IV типу базальної мембрани клубочків (антиген Гудпасчера, NCI 3IV).
  • Колаген IV типу міститься лише в базальних мембранах. Відомо, що він складається з 6 типів ланцюгів: a1-a6. У більшості базальних мембран різних органів переважають a1- та a2-ланцюги, тоді як у базальній мембрані клубочків присутні ланцюги a3 _,a4 та _a5. Кожен ланцюг колагену IV типу складається з центрального колагенового домену, N-кінцевої колагенової області (7S-домен) та неколагенового C-кінцевого домену (NCI-домен). Три a-ланцюги колагену IV типу утворюють мономерну структуру, яка зв'язується зі своїми NC1-доменами дисульфідними зв'язками.
  • При синдромі Гудпасчера АТ до базальної мембрани клубочкових капілярів спрямовані проти NC1-домену α3- _{ланцюга} колагену IV типу (NCI 3IV-AT). Окрім базальних мембран нирок і легень, цей антиген міститься в інших базальних мембранах: капілярах сітківки, равлиці та судинному сплетенні головного мозку.
• Зв'язування антитіл з базальною мембраною клубочкових капілярів з їхніми мішенями в клубочковій та альвеолярній мембранах супроводжується активацією комплементу та викликає серйозне пошкодження тканин.
• Останнім часом у патогенезі нефриту, пов'язаного з антитілами до базальної мембрани клубочкових капілярів, значну роль також відводять активації клітинних імунних механізмів.

[ 6 ], [ 7 ]

Патогенез

Ураження нирок при синдромі Гудпасчера морфологічно представлене картиною фокального сегментарного некротизуючого гломерулонефриту.

• Вже на ранній стадії захворювання в клубочках виявляються сегментарний некроз судинних петель, масивна лейкоцитарна інфільтрація, розриви базальної мембрани клубочків.
• Далі відбувається інтенсивне формування півмісяців, що складаються з епітеліальних клітин капсули та макрофагів. Важливою відмінною рисою нефриту, пов'язаного з антитілами до базальної мембрани клубочкових капілярів при синдромі Гудпасчера, є те, що всі півмісяці одночасно знаходяться в одній стадії еволюції (епітеліальній), на відміну від інших варіантів швидкопрогресуючого гломерулонефриту, при яких епітеліальні півмісяці в біоптатах поєднуються з фіброзними.
• У міру прогресування захворювання всі клубочки можуть бути залучені до патологічного процесу (дифузний гломерулонефрит) з повним некрозом капілярних петель, що швидко призводить до поширеного нефросклерозу та термінальної ниркової недостатності.

Інтерстиціальні зміни зазвичай поєднуються з клубочковими та представлені запальною інфільтрацією інтерстицію, яка може розвиватися в результаті шкідливої дії антитіл до базальної мембрани канальців. Згодом розвивається інтерстиціальний фіброз. Імунофлуоресцентна мікроскопія виявляє лінійний тип люмінесценції IgG на базальній мембрані клубочків у поєднанні з лінійною люмінесценцією компонента комплементу С3 у 60-70% пацієнтів. Нефрит, пов'язаний з антитілами до базальної мембрани клубочкових капілярів при синдромі Гудпасчера, класифікується як швидкопрогресуючий гломерулонефрит I типу за класифікацією Р. Глассока (1997).

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Симптоми синдрому Гудпасчера

Синдром Гудпасчера може починатися з появи неспецифічних симптомів (загальна слабкість, нездужання, лихоманка, артралгія, втрата ваги), менш виражених порівняно з аналогічними симптомами при системному васкуліті. Вже на початку захворювання можливі ознаки анемії навіть за відсутності кровохаркання. Однак основними симптомами синдрому Гудпасчера є прогресуюча ниркова недостатність, зумовлена швидко прогресуючим гломерулонефритом та легенева кровотеча.

Пошкодження легень

Кровохаркання є першим симптомом синдрому Гудпасчера майже у 70% пацієнтів, зазвичай з'являється за кілька місяців до ознак ураження нирок. Наразі спостерігається незначне зниження частоти легеневих кровотеч, що вважається наслідком зниження поширеності куріння. Поряд з кровохарканням, пацієнтів турбують задишка та кашель.

Тяжкість кровохаркання при синдромі Гудпасчера не корелює з інтенсивністю легеневої кровотечі, яка може розвинутися раптово та призвести до смерті пацієнта протягом кількох годин. У разі легеневої кровотечі відзначається швидкий розвиток дихальної недостатності з наростаючою задишкою та ціанозом. Під час аускультації легень вислуховуються крепітації в базальних відділах, іноді бронхіальне дихання. Як стійке кровохаркання, так і легенева кровотеча призводять до розвитку постгеморагічної залізодефіцитної анемії. Швидке зниження вмісту гемоглобіну в крові навіть при незначному кровохарканні дозволяє діагностувати легеневу кровотечу. Рентгенологічне дослідження виявляє вогнищеві або дифузні інфільтрати в базальних та центральних відділах обох легень, зазвичай розташовані симетрично. Інфільтрати зазвичай зникають протягом 48 годин, але ураження легень часто ускладнюється розвитком набряку легень або вторинної інфекції, що відображається на рентгенографічній картині. Після купірування гострого епізоду інтерстиціальний легеневий фіброз зазвичай не розвивається.

[ 11 ]

Пошкодження нирок

Ураження нирок при синдромі Гудпасчера може бути ізольованим, але частіше воно поєднується з легеневою кровотечею. В останньому випадку симптоми гломерулонефриту з'являються через кілька тижнів після легеневого дебюту захворювання. Гломерулонефрит проявляється або мікрогематурією з помірною протеїнурією, що не перевищує 2-3 г/добу, або гострим нефритичним синдромом. Нефротичний синдром та артеріальна гіпертензія при синдромі Гудпасчера розвиваються рідко. У більшості випадків захворювання одразу набуває швидкопрогресуючого перебігу з розвитком олігуричної ниркової недостатності протягом наступних кількох тижнів після появи перших симптомів гломерулонефриту. Олігурія при синдромі Гудпасчера є несприятливою прогностичною ознакою. Прогресування ниркової недостатності у таких пацієнтів також зумовлене легеневою кровотечею з гіпоксією, анемією, гіпергідратацією та приєднанням вторинної інфекції.

Діагностика синдрому Гудпасчера

Лабораторна діагностика синдрому Гудпасчера

Найбільш характерними лабораторними симптомами синдрому Гудпасчера є залізодефіцитна анемія та наявність сидерофагів у мокротинні. Лабораторні дослідження також виявляють лейкоцитоз та збільшення ШОЕ.

Діагностичною ознакою синдрому Гудпасчера є виявлення в крові антитіл до базальної мембрани клубочкових капілярів за допомогою імуноферментного аналізу.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Диференціальна діагностика

Синдром Гудпасчера слід підозрювати, перш за все, клінічно: поєднання ураження легень та нирок у молодої людини без ознак системного захворювання робить цей діагноз дуже ймовірним. Труднощі у встановленні діагнозу "синдрому Гудпасчера" можуть виникнути, коли ураження нирок передує ураженню легень. Однак, навіть за відсутності симптомів легеневої кровотечі, наявність швидко прогресуючого гломерулонефриту без будь-яких ознак системного захворювання, найімовірніше, вказує на синдром Гудпасчера. Цей діагноз підтверджується антитілами до базальної мембрани клубочкових капілярів у крові та лінійною флуоресценцією IgG, часто в поєднанні з C3-компонентом комплементу на базальній мембрані клубочкових капілярів при біопсії нирки.

Диференціальна діагностика синдрому Гудпасчера проводиться переважно із системними васкулітами, у клінічній картині яких центральне місце займає легенево-нирковий синдром. Тяжкість легеневих кровотеч за наявності швидко прогресуючого гломерулонефриту особливо зближує клінічну картину синдрому Гудпасчера та мікроскопічного поліангіїту. Труднощі диференціальної діагностики в цих ситуаціях посилюються тим, що майже у 10% пацієнтів з ANCA-асоційованими васкулітами, більшість з яких мають бета-ANCA (антитіла проти мієлопероксидази), у сироватці крові також є циркулюючі антитіла до базальної мембрани клубочкових капілярів. У таких пацієнтів перебіг захворювання більше нагадує васкуліт, ніж захворювання, пов'язане з наявністю антитіл до базальної мембрани клубочкових капілярів, з кращою відповіддю на лікування.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Лікування синдрому Гудпасчера

Лікування синдрому Гудпасчера вимагає застосування глюкокортикоїдів та цитостатичних препаратів у поєднанні із сеансами плазмаферезу.

• Якщо концентрація креатиніну в крові менше 600 мкмоль/л, преднізолон призначають перорально в дозі 1 мг/кг маси тіла на добу та циклофосфамід у дозі 2-3 мг/кг маси тіла на добу. Після досягнення стабільного клінічного ефекту дозу преднізолону поступово знижують протягом наступних 12 тижнів, а циклофосфамід повністю припиняють через 10 тижнів лікування. Терапію імуносупресивними препаратами поєднують з інтенсивним плазмаферезом, який проводять щодня. У разі ризику легеневої кровотечі частину видаленої плазми заміщують свіжозамороженою плазмою. Стабільний ефект розвивається після 10-14 сеансів плазмаферезу. Такий режим лікування синдрому Гудпасчера дозволяє покращити функцію нирок майже у 80% пацієнтів, при цьому зниження азотемії починається протягом кількох днів після початку плазмаферезу.
• При вмісті креатиніну в крові понад 600 мкмоль/л агресивна терапія неефективна, а покращення функції нирок можливе лише у невеликої кількості пацієнтів з нещодавнім анамнезом захворювання, швидким прогресуванням (протягом 1-2 тижнів) та наявністю потенційно оборотних змін у біопсії нирки. У цих ситуаціях основна терапія проводиться в поєднанні із сеансами гемодіалізу.

У разі загострення синдрому Гудпасчера використовується та сама терапевтична схема, що й на початку захворювання.

Даних щодо трансплантації нирки у пацієнтів із синдромом Гудпасчера мало. Враховуючи той факт, що після трансплантації може зростати вироблення антитіл до базальної мембрани клубочків, рекомендується проводити її при синдромі Гудпасчера не раніше ніж через 6 місяців після зникнення антитіл з кровообігу. Усі пацієнти з трансплантованою ниркою повинні проходити ретельний нагляд, що включає, крім контролю гематурії та концентрації креатиніну, визначення титру антитіл до базальної мембрани клубочків у динаміці. Рецидив нефриту, пов'язаного з антитілами до базальної мембрани клубочків у трансплантаті, спостерігається в 1-12% випадків.

Прогноз

Якщо синдром Гудпасчера не діагностовано своєчасно, що призводить до затримки лікування, прогноз для пацієнтів із синдромом Гудпасчера несприятливий. У цих випадках пацієнти помирають від фульмінантної легеневої кровотечі або швидко розвивається уремії.

Раннє лікування синдрому Гудпасчера, спрямоване на видалення з крові антитіл до базальної мембрани клубочкових капілярів та пригнічення їх вироблення (за допомогою плазмаферезу в поєднанні з глюкокортикоїдами та цитостатиками), може призвести до купірування гострого епізоду захворювання. Однак концентрація креатиніну в крові, що перевищує 600 мкмоль/л на момент постановки діагнозу, є несприятливим фактором з точки зору прогнозу захворювання нирок навіть за відсутності легеневої кровотечі. У таких пацієнтів, як правило, розвивається незворотна хронічна ниркова недостатність, незважаючи на активну імуносупресивну терапію.

При синдромі Гудпасчера можливі ранні рецидиви нирково-легеневого синдрому, що розвиваються у випадках, коли основні клінічні ознаки захворювання вже пригнічені глюкокортикоїдами та імуносупресивними препаратами, а титр антитіл до базальної мембрани клубочкових капілярів у крові ще не нормалізувався. У таких пацієнтів припинення сеансів плазмаферезу або, частіше, приєднання інтеркурентної інфекції може спровокувати нове підвищення титрів антитіл до базальної мембрани клубочкових капілярів та розвиток клінічних симптомів. Описано загострення синдрому Гудпасчера після адекватного лікування першого епізоду, але вони розвиваються вкрай рідко та виникають через багато років після початку захворювання спонтанно або після перенесеної інфекції. Оскільки в цих випадках діагноз «синдром Гудпасчера» не викликає труднощів, лікування починають раніше, а результат кращий, ніж при першому епізоді захворювання.

Незважаючи на сучасне використання агресивної імуносупресивної терапії, смертність у гострій фазі синдрому Гудпасчера коливається від 10 до 40%.

[ 22 ], [ 23 ]