Синдром Гудпасчера: причини, симптоми, діагностика, лікування

Синдром Гудпасчера - аутоімунний синдром, що включає альвеолярне  легенева кровотеча і гломерулонефрит, викликаний тими, які циркулюють анти-GBM-антитілами. Синдром Гудпасчера найчастіше розвивається у людей із спадковою схильністю, які курять сигарети, але можливими додатковими факторами є вдихання вуглеводню і вірусні інфекції дихальних шляхів. Симптоми синдрому Гудпасчера включають задишку, кашель, втома, кровохаркання і / або гематурію. Синдром Гудпасчера підозрюється у пацієнтів з кровохарканням або гематурією і підтверджується наявністю анти-GВМ-антитіл в крові. Лікування синдрому Гудпасчера включає плазмаферез, глюкокортикоїди і імунодепресанти типу циклофосфаміду. Прогноз сприятливий, якщо лікування розпочато до розвитку дихальної або ниркової недостатності.

Синдром Гудпасчера вперше описано Гудпасчера в 1919 році. Синдром Гудпасчера являє собою комбінацію гломерулонефриту і альвеолярного кровотечі в присутності анти-GВМ-антитіл. Синдром Гудпасчера найчастіше проявляється поєднанням дифузного альвеолярного кровотечі і гломерулонефриту, але іноді викликає ізольований гломерулонефрит (10-20%) або ураження легень (10%). Чоловіки хворіють частіше, ніж жінки.

[1], [2]

Що викликає синдром Гудпасчера?

Причина захворювання точно не встановлена. Передбачається генетична схильність до синдрому Гудпасчера, її маркером вважають наявність HLA-DRW2. Існує точка зору про можливу роль перенесеної вірусної інфекції (вірус гепатиту А і ін. Вірусні захворювання), виробничі шкідливості, лікарських препаратів (насамперед D-пеніциламін).

Основою патогенезу синдрому Гудпасчера є утворення аутоантитіл до базальних мембран капілярів клубочків нирок і альвеол. Ці антитіла відносяться до класу IgG, вони зв'язуються з антитілами базальних мембран в присутності С3-компонента комплементу з подальшим розвитком імунного запалення нирок і альвеол легенів.

Анти-GВМ-антитіла спрямовані проти неколлагенових (NC-1) домену аЗ ланцюга колагену IV типу, який в найбільш високій концентрації знаходиться в базальних мембранах ниркових і легеневих капілярів. Вплив екологічних факторів - куріння, вірусних ГРЗ і вдихання гідрокарбонатних суспензій (частіше) - і, менш часто, пневмонії активізує презентацію антигенів альвеолярних капілярів циркулює антитіл у людей із спадковою схильністю (найбільш часто це носії HLA-DRwl5, - DR4 і - DRB1 алелей ). Чутки, які анти-GВМ-антитіла зв'язуються з базальними мембранами, фіксують комплемент і викликають клітинний запальний відповідь, що приводить до розвитку гломерулонефриту і / або легеневого капілляріта.

Ймовірно, існує певна спільність ауто-антигенів базальної мембрани капілярів клубочків нирок і альвеол. Аутоантиген формується під впливом шкідливої дії етіологічного фактора. Невідомий етіологічний фактор пошкоджує і модифікує структуру базальних мембран нирок і легень. Екскреція утворилися продуктів деградації базальних мембран клубочків нирок при їх ураженні сповільнюється і зменшується, що, природно, створює передумови для розвитку аутоімунного ураження нирок і легень Досі остаточно невідомо, який компонент базальної мембрани стає ауто-антигеном. В даний час передбачається, що це внутрішній структурний компонент базальної мембрани клубочка нирки а3-ланцюг колагену 4 типи.

Сформовані імунні комплекси відкладаються уздовж базальних мембран капілярів клубочків, що призводить до розвитку иммуновоспалительного процесу в нирковому клубочку (гломерулонефрит) і альвеолах (альвеоліт). Основними клітинами, які беруть участь в розвитку цього імунного запалення, є Т-лімфоцити, моноцити, ендотеліоцити, поліморфноядерні лейкоцити, альвеолярні макрофаги. Взаємодія між ними забезпечується молекулярними медіаторами, цитокінами (фактори росту - тромбоцитарний, інсуліноподібний, b-трансформирующий; інтерлейкін-1, фактор некрозу пухлини та ін). Велику роль у розвитку імунного запалення відіграють метаболіти арахідонової кислоти, вільні радикали кисню, протеолітичні ферменти, адгезивні молекули.

У розвитку альвеоліту при синдромі Гудпасчера величезне значення має активація альвеолярних макрофагів. В активованому стані вони виділяють близько 40 цитокінів. Цитокіни I групи (хемотаксинами, лейкотрієни, інтерлейкін-8) підсилюють надходження поліморфноядерних лейкоцитів в легені. Цитокіни II групи (фактори росту - тромбоцитарний, макрофагальний) сприяють переміщенню в легені фібробластів. Альвеолярнімакрофаги продукують також активні форми кисню, протеази, які пошкоджують легеневу тканину.

Патоморфологія синдрому Гудпасчера

Основними патоморфологическими проявами синдрому Гудпасчера є:

• переважне ураження мікроциркуляторного русла нирок і легень. У легких спостерігається картина венуліти, артеріолітов, капіллярітов з вираженими явищами деструкції і проліферації; ураження капілярів спостерігається переважно в міжальвеолярних перегородках, розвивається альвеоліт з геморагічним ексудатом в альвеолах. Ураження нирок характеризується розвитком екстракапіллярний пролиферативного гломерулонефриту з подальшим формуванням гиалиноза і фіброзу, що призводить до розвитку ниркової недостатності;
• виражені внутрішньоальвеолярні крововиливи;
• розвиток гемосидерозу легень і пневмосклерозу різного ступеня вираженості, як підсумок еволюції альвеолита.

Симптоми синдрому Гудпасчера

Захворювання найчастіше починається з клінічних проявів легеневої патології. Кровохаркання - найбільш помітний симптом; проте кровохаркання може бути відсутнім при наявності геморагічних проявів, і у пацієнта можуть виявлятися тільки інфільтративні зміни на рентгенографії грудної клітини або інфільтрат і респіраторний дистрес-синдром і / або недостатність. Часто розвиваються задишка (переважно при фізичному навантаженні), кашель, нездужання, зниження працездатності, біль в грудній клітці, лихоманка і втрата маси тіла. До 40% пацієнтів мають макрогематурию, хоча легенева кровотеча може передувати нирковим проявам на тижні і роки.

Під час кровохаркання задишка може збільшуватися. Турбує також слабкість, зниження працездатності.

Симптоми синдрому Гудпасчера варіюють протягом довгого часу в діапазоні від чистих легких при аускультації до тріскучих і сухих хрипів. У деяких пацієнтів спостерігаються периферичні набряки і блідість внаслідок анемії.

При огляді звертає на себе увагу блідість шкіри, ціаноз слизових оболонок, пастозність або виражені набряки обличчя, зниження м'язової сили, втрата маси тіла. Температура тіла зазвичай підвищена до фебрильних цифр.

При перкусії легень може визначатися вкорочення перкуторного звуку над великими вогнищами легеневих крововиливів, але це спостерігається рідко, частіше змін перкуторного звуку немає.

Характерним аускультативним ознакою синдрому Гудпасчера є сухі і вологі хрипи, кількість їх значно збільшується під час або після кровохаркання.

При дослідженні серцево-судинної системи виявляється артеріальна гіпертензія, можливе збільшення межі відносної тупості серця вліво, приглушеність серцевих тонів, неголосний систолічний шум, при розвитку важкої ниркової недостатності з'являється шум тертя перикарда. При прогресуючому ураженні нирок на тлі значної артеріальної гіпертензії можливий розвиток гострої лівошлуночкової недостатності з картиною серцевої астми і набряку легенів. Зазвичай ця ситуація розвивається в термінальній стадії захворювання.

Як правило, ураження нирок проявляється пізніше, через певний час після розвитку легеневої симптоматики. Характерними клінічними ознаками ниркової патології є гематурія (іноді макрогематурія), швидко прогресуюча ниркова недостатність, олигоанурия, артеріальна гіпертензія.

У 10-15% випадків синдром Гудпасчера починається з клінічних ознак ниркової патології - з'являється клініка гломерулонефриту (олігурія, набряки, артеріальна гіпертензія, виражена блідість), а потім приєднуються симптоми ураження легень. У багатьох хворих можуть мати місце міалгії, артралгії.

Незалежно від варіантів початку синдром Гудпасчера в більшості випадків протікає важко, захворювання неухильно прогресує, розвивається важка легенева та ниркова недостатність. Тривалість життя хворих від початку захворювання коливається від декількох місяців до 1-3 років. Найчастіше хворі гинуть від уремії або легеневої кровотечі.

Діагностика синдрому Гудпасчера

Діагноз синдрому Гудпасчера вимагає виявлення сироваткових анти-GВМ-антитіл методом непрямої імунофлюоресценції або, якщо є можливість, прямим твердофазним імуноферментним аналізом (ІФА) з рекомбінантним людським NC-1 аЗ. Інші серологічні тести, наприклад тест на антиядерні антитіла (ANA), застосовуються для виявлення ВКВ, титр антистрептолизина-О - для виявлення постстрептококового гломерулонефриту, який може бути причиною багатьох випадків легенево-ниркового синдрому. ANCA позитивні (в периферичних зразках) в 25% випадків синдрому Гудпасчера. При наявності гломерулонефриту (гематурія, протеїнурія, сладж еритроцитів в аналізі сечі і / або ниркова недостатність) може призначатися біопсія нирок. Швидко прогресуючий фокальний сегментарний некротизуючий гломерулонефрит з прогресуючим перебігом виявляється при біопсії при синдромі Гудпасчера і всіх інших причинах легенево-ниркового синдрому. Иммунофлюоресцентное фарбування ниркової або легеневої тканини класично виявляє лінійне відкладення IgG вздовж гломерулярних або альвеолярних капілярів. Це також зустрічається при діабетичної нирці і фібрилярні гломерулонефриті - рідкісному захворюванні, що викликає легенево-нирковий синдром, але фіксація GBM-антитіл при цих захворюваннях неспецифічна.

Дослідження функції легень і бронхоальвеолярний лаваж не є діагностичними при синдромі Гудпасчера, але можуть використовуватися для підтвердження наявності дифузної альвеолярної геморагії у пацієнтів з гломерулонефритом і легеневими інфільтратами, але без кровохаркання. Лаважной рідини, яка залишається геморагічної після багаторазових промивань, дозволяє підтвердити дифузний геморагічний синдром, особливо при супутньому зниженні гематокриту.

[3],

Лабораторна діагностика синдрому Гудпасчера

1. Загальний аналіз крові. Характерні залізодефіцитна гіпохромна анемія, гіпохромія, анізоцитоз, кількості еритроцитів. Спостерігається також лейкоцитоз, зсув лейкоцитарної формули вліво, значне збільшення ШОЕ.
2. Загальний аналіз сечі. У сечі виявляються білок (ступінь протеїнурії може бути значною), циліндри (зернисті, гіалінові, еритроцитарні), еритроцити (може бути макрогематурия). У міру прогресування хронічної ниркової недостатності знижується відносна щільність сечі, в пробі за Зимницьким розвивається ізогіпостенурія.
3. Біохімічний аналіз крові. Спостерігається підвищення вмісту в крові сечовини, креатиніну, гаптоглобіну, серомукоида, а 2 і гамма-глобулінів, зниження вмісту заліза.
4. Імунологічні дослідження. Може виявлятися зниження кількості Т-лімфоцитів-супресорів, виявляються циркулюючі імунні комплекси. Антитіла до базальної мембрані капілярів клубочків і альвеол виявляються методом непрямої імунофлюоресценції або радиоиммунологическим методом.
5. Аналіз мокротиння. В мокроті багато еритроцитів, виявляється гемосидерин, сидерофаги.

Інструментальна діагностика синдрому Гудпасчера

1. Рентгенологічне дослідження легенів. Характерними рентгенологічними ознаками є легеневі інфільтрати в прикореневій області з поширенням на нижні і середні відділи легень, а також прогресуючі, симетричні двосторонні облаковідние інфільтрати.
2. Дослідження функції зовнішнього дихання. Спірографія виявляє рестриктивний тип дихальної недостатності (зниження ЖЕЛ), у міру прогресування захворювання приєднується обструктивний тип дихальної недостатності (зниження ОФВ1, індексу Тиффно).
3. ЕКГ. Виявляються ознаки вираженої міокардіодистрофії анемічного і гіпоксичного генезу (зниження амплітуди зубців Т і інтервалу ST в багатьох відведеннях, частіше в лівих грудних). При вираженій артеріальній гіпертензії з'являються ознаки гіпертрофії міокарда лівого шлуночка.
4. Дослідження газового складу крові. Виявляється артеріальна гіпоксемія.
5. Дослідження біоптатів легень і нирок. Біопсія легеневої тканини (відкрита біопсія) і нирок проводиться для остаточної верифікації діагнозу, якщо неможливо точно діагностувати захворювання неінвазивними методами. Виконується гістологічне та імунологічне дослідження біоптатів. Характерними для синдрому Гудпасчера є наступні ознаки:
   • наявність морфологічних ознак гломерулонефриту (найчастіше екстракапіллярний), геморагічного альвеоліту, гемосидероза і інтерстиціального фіброзу;
   • виявлення імунофлюоресцентним методом лінійних відкладень IgG і С3-компонента комплементу на базальних мембранах легеневих альвеол і ниркових клубочків.

Діагностичні критерії синдрому Гудпасчера

При постановці діагнозу синдрому Гудпасчера доцільно користуватися наступними критеріями.

1. Поєднання легеневої патології і патології нирок, тобто кровохаркання (нерідко легеневої кровотечі), задишки і симптоматики гломерулонефриту.
2. Неухильно прогресуюче перебіг захворювання з розвитком дихальної і ниркової недостатності.
3. Розвиток залізодефіцитної анемії.
4. Виявлення при рентгенологічному дослідженні легенів множинних двосторонніх облаковідние інфільтратів на тлі сітчастої деформації легеневого малюнка.
5. Виявлення в крові високих титрів циркулюючих антитіл до базальної мембрани ниркових клубочків і альвеол.
6. Виявлення лінійних депозитів IgG і С3-компонента комплементу на базальних мембранах капілярів клубочків і альвеол.
7. Відсутність інших системних (крім легеневих і ниркових) проявів.

[4], [5], [6], [7]

Диференціальна діагностика синдрому Гудпасчера

Синдром Гудпасчера доводиться диференціювати з рядом захворювань, що проявляються кровохарканням або легеневою кровотечею. Необхідно виключати онкологічні захворювання бронхів і легенів, туберкульоз, абсцеси легенів, бронхоектази, хвороби серця і судин (що призводять до застою і гіпертензії в малому колі), системні васкуліти, геморагічні діатези.

[8], [9], [10]

Програма обстеження при синдромі Гудпасчера

1. Загальні аналізи крові, сечі.
2. Біохімічний аналіз крові: визначення вмісту загального білка і білкових фракцій, креатиніну і сечовини, трансаміназ, серомукоида, гаптоглобіну, фібрину, заліза.
3. Аналіз мокротиння: цитологічне дослідження, визначення сидерофагів.
4. Імунологічні дослідження: визначення змісту В- і Т-лімфоцитів, субпопуляцій Т-лімфоцитів, імуноглобулінів, циркулюючих імунних комплексів, антитіл до базальних мембран клубочків нирок і альвеол.
5. Рентгенологічне дослідження легенів.
6. ЕКГ.
7. Спірографія.
8. Дослідження біоптатів легень і нирок.

Лікування синдрому Гудпасчера

Лікування синдрому Гудпасчера включає щоденний або проводиться через день плазмаферез протягом 2-3 тижнів (плазмозамещенія 4 л) для видалення aHTH-GBM-антитіл в поєднанні з внутрішньовенним введенням глюкокортикоїдів (зазвичай метилпреднизолон 1 г протягом не менше 20 хв через день 3 рази з преднізолоном по 1 мг / кг маси тіла щодня) і циклофосфаміду (2 мг / кг 1 раз на добу) протягом 6-12 міс, щоб запобігти формуванню нових антитіл. Терапія може бути зменшена, коли припиняється поліпшення легеневої і ниркової функції. Віддалена смертність пов'язана зі ступенем порушення функції нирок на початку захворювання; пацієнти, які потребують діалізу на самому початку, а також ті, хто мав більше 50% нефронів з півмісяцями на біопсії, мають виживаність менше 2 років і часто вимагають діалізу, якщо не проводиться трансплантація нирок. Кровохаркання може бути хорошим прогностичним ознакою, оскільки призводить до більш раннього виявлення захворювання; меншість пацієнтів, які є ANCA-позитивними, краще відповідають на лікування синдрому Гудпасчера. Рецидив зустрічається в малому відсотку випадків і пов'язаний з продовженням паління і інфекцією дихальних шляхів. У пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності, яким була проведена трансплантація нирок, захворювання може рецидивувати в трансплантаті.

Який прогноз має синдром Гудпасчера?

Синдром Гудпасчера часто швидко прогресує і може бути фатальним, якщо не проводяться швидка діагностика і лікування синдрому Гудпасчера; прогноз сприятливий, коли лікування починається до розвитку дихальної або ниркової недостатності.

Безпосередня виживання в момент легеневої кровотечі та дихальної недостатності пов'язана із забезпеченням прохідності дихальних шляхів; ендотрахеальної зондування і штучна вентиляція легенів рекомендуються пацієнтам з прикордонним рівнем газів артеріальної крові і загрозливою дихальною недостатністю.