Змішана кріоглобулінемія та ураження нирок

Змішана кріоглобулінемія – це особливий тип системного васкуліту дрібних судин, що характеризується відкладенням кріоглобулінів у стінці судин і найчастіше проявляється ураженнями шкіри у вигляді пурпури та ниркових клубочків.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Причини змішаної кріоглобулінемії

Наразі термін «есенціальна кріоглобулінемія» слід вважати умовним, оскільки причина змішаної кріоглобулінемії чітко встановлена – це вірусні інфекції. У переважній більшості випадків кріоглобулінемія пов’язана з ВГС, а роль інших вірусів (Епштейна-Барр, гепатиту А та В) менш значна. У пацієнтів, інфікованих ВГС, частота виявлення кріоглобулінемії варіюється від 34 до 54%. При змішаній кріоглобулінемії маркери ВГС-інфекції виявляються в крові у 63-76% випадків, а в кріопреципітатах – у 75-99% випадків.

Вважається, що ВГС стимулює проліферацію специфічного клону В-лімфоцитів, що продукує поліклональний (IgM) або моноклональний (IgMic) ревматоїдний фактор. Зв'язування останнього в крові або in situ з IgG (при інфекції ВГС IgG проявляє властивості антитіл до ВГС) призводить до утворення кріоглобулінів II типу, відкладення яких у стінці дрібних судин, включаючи капіляри клубочків, супроводжується споживанням компонентів комплементу, що викликає пошкодження судинної стінки та розвиток запалення.

Виявилося, що моноклональний IgMic ревматоїдний фактор змішаних кріоглобулінів має здатність зв'язуватися з фібронектином мезангіального матриксу клубочків, що пояснює високу нефритогенність кріоглобулінів II типу. Ураження нирок відзначається при обох типах змішаної кріоглобулінемії, але при II типі - у 3 рази частіше.

На відміну від III типу, при якому ниркові прояви неспецифічні, при II типі з моноклональним IgMic розвивається гломерулонефрит зі спеціальними морфологічними ознаками, що дозволяє розглядати його як окремий варіант гломерулонефриту – кріоглобулінемічний.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Патогенез

Морфологічно кріоглобулінемічний гломерулонефрит є варіантом мезангіокапілярного гломерулонефриту, пов'язаного майже виключно зі змішаною кріоглобулінемією II типу та характеризується ознаками, що відрізняють його як від ідіопатичного мезангіокапілярного гломерулонефриту I типу, так і від дифузного проліферативного вовчакового нефриту. До них належать:

• Масивна інфільтрація клубочків лейкоцитами, переважно моноцитами/макрофагами, що спричиняє виражену ендокапілярну проліферацію.
• Наявність так званих «внутрішньопросвітних» тромбів у капілярах клубочків – аморфних еозинофільних PAS-позитивних відкладень різного розміру, що прилягають до внутрішньої поверхні стінки капіляра та часто повністю закупорюють просвіт капілярів. Метод імунофлуоресценції виявив наявність у складі цих внутрішньокапілярних відкладень кріоглобулінів, ідентичних циркулюючим. Електронна мікроскопія виявляє фібрилярну або мікротрубочну структуру цих відкладень, ідентичну структурі кріопреципітату, отриманого від того ж пацієнта in vitro.
• Двостінна клубочкова базальна мембрана через інтерпозицію моноцитів/макрофагів між клубочковою базальною мембраною та ендотеліальними клітинами або новоутвореним мембраноподібним матеріалом. Двостінна клубочкова базальна мембрана більш виражена при кріоглобулінемічному гломерулонефриті, ніж при мезангіокапілярному гломерулонефриті, де вона є результатом інтерпозиції мезангіальних клітин. Близько 30% пацієнтів з кріоглобулінемічним гломерулонефритом мають ознаки васкуліту малих та середніх артерій, що характеризується фібриноїдним некрозом та моноцитарною інфільтрацією стінки судини. Нирковий васкуліт може виникати за відсутності ураження клубочків і часто корелює з тяжкістю пурпури або васкуліту брижових артерій.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Симптоми змішаної кріоглобулінемії

Симптоми змішаної кріоглобулінемії включають розвиток кріоглобулінемічного васкуліту, який спостерігається у 50-67% пацієнтів, в середньому після 15 років інфікування ВГС. Кріоглобулінемічний васкуліт найчастіше розвивається у жінок, у більшості випадків у віці 40-50 років. Симптоми кріоглобулінемічного васкуліту характеризуються значним поліморфізмом. Найчастіше спостерігаються пальпована пурпура на шкірі нижніх кінцівок, іноді з виразками, артралгія, синдром Рейно та периферична полінейропатія. Характерними також є синдром болю в животі (що призводить в деяких випадках до хірургічних втручань) та гепатоспленомегалія. Рідше спостерігаються синдром Шегрена та лімфаденопатія.

Ураження нирок при змішаній кріоглобулінемії

Гломерулонефрит – найпоширеніший вісцерит, який спостерігається у 35-50% пацієнтів зі змішаною кріоглобулінемією. Симптоми змішаної кріоглобулінемії та ураження нирок зазвичай з'являються через кілька місяців або років після перших ознак захворювання (пурпура, артралгія), але у деяких пацієнтів гломерулонефрит поєднується з позанирковими симптомами вже на початку кріоглобулінемії. У рідкісних випадках розвиток гломерулонефриту передує іншим проявам змішаної кріоглобулінемії (нефритична маска). Нирковий процес проявляється гострим нефритичним синдромом приблизно у чверті пацієнтів, нефротичним синдромом – у 20%, а понад 50% мають помірний сечовий синдром, що проявляється протеїнурією та еритроцитурією. Менш ніж у 5% пацієнтів гломерулонефрит з самого початку набуває швидкопрогресуючого перебігу або дебютує як олігурична гостра ниркова недостатність. У пацієнтів з кріоглобулінемічним гломерулонефритом рано розвивається та, у більшості випадків, тяжка артеріальна гіпертензія, ускладнення якої (гострий інфаркт міокарда, інсульт) можуть призвести до смерті пацієнтів.

Перебіг гломерулонефриту при змішаній кріоглобулінемії варіабельний. Майже третина пацієнтів, особливо за наявності гострого нефритичного синдрому, досягають ремісії ниркового процесу протягом періоду від кількох днів до кількох тижнів. У більшості випадків відзначається стабільний перебіг нефриту з мінімальним сечовим синдромом та нормальною функцією нирок. У 20% пацієнтів гломерулонефрит набуває хвилеподібного перебігу з частими рецидивами гострого нефритичного синдрому, що збігаються, як правило, із загостренням васкуліту та рецидивом екстраренальних симптомів. Прогресування кріоглобулінемічного гломерулонефриту з розвитком термінальної ниркової недостатності відзначається рідко (10% випадків), як правило, у пацієнтів з постійно високою або зростаючою кріоглобулінемією. Вважається, що тяжкість ураження нирок при кріоглобулінемічному васкуліті зазвичай не корелює з рівнем кріоглобулінемії, проте при дослідженні НА. Мухіна, Л.В. Козловська встановили високу частоту швидкопрогресуючого гломерулонефриту та нефротичного синдрому з високим рівнем кріоглобулінів II типу (більше 1 мг/мл).

Форми

Кріоглобуліни – це сироваткові імуноглобуліни, що мають властивість оборотного холодового осадження. Залежно від складу, існує 3 типи кріоглобулінів.

• Кріоглобуліни I типу – це моноклональні імуноглобуліни, переважно класу IgM; цей тип кріоглобуліну, що зустрічається при множинній мієломі або хворобі Вальденстрема, рідко викликає пошкодження нирок.
• Кріоглобуліни II та III типів є змішаними, оскільки складаються щонайменше з 2 імуноглобулінів, один з яких (поліклональний IgG) виступає в ролі антигену, а інший, що є антитілом, - це зв'язаний з ним імуноглобулін (анти-IgG), зазвичай класу IgM, який має активність ревматоїдного фактора. До складу кріоглобулінів у II типі входять моноклональні IgM (що містять переважно один тип легких ланцюгів - k), у III типі - поліклональні (що містять k- та X-легкі ланцюги).

Змішана кріоглобулінемія II та III типів може розвиватися при ряді інфекційних та аутоімунних захворювань, і в цьому випадку її називають вторинною змішаною кріоглобулінемією. Донедавна приблизно у 30% пацієнтів не вдавалося встановити зв'язок між кріоглобулінемією та іншою патологією, що призвело до появи терміна «есенціальна кріоглобулінемія». Есенціальна кріоглобулінемія була описана М. Мельцером у 1966 році як синдром, що включає загальну слабкість, пурпуру, артралгію (тріада Мельцера) у поєднанні з кріоглобулінемією II типу.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Діагностика змішаної кріоглобулінемії

Лабораторна діагностика змішаної кріоглобулінемії

Діагностика змішаної кріоглобулінемії передбачає виявлення кріоглобулінів у сироватці крові (рівень кріокриту понад 1%). Ревматоїдний фактор IgM часто виявляється у високому титрі. Кріоглобулінемічний васкуліт характеризується зниженням загальної гемолітичної активності комплементу CH50, C4 та Clq компонентів при нормальному вмісті C3, зниження якого характерне для некріоглобулінемічного мезангіокапілярного гломерулонефриту.

Велике діагностичне значення має виявлення маркерів гепатиту С у сироватці крові: антитіл до ВГС та РНК ВГС.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Лікування змішаної кріоглобулінемії

Для лікування активного кріоглобулінемічного гломерулонефриту (гострий нефритичний та/або нефротичний синдром зі швидким розвитком ниркової недостатності) слід призначити імуносупресивну терапію (поєднання глюкокортикоїдів та цитостатиків) та плазмаферез (кріоферез).

• Лікування змішаної кріоглобулінемії глюкокортикоїдами починають з внутрішньовенного введення надвисоких доз (1 г метилпреднізолону) протягом 3 днів, після чого переходять на пероральне застосування преднізолону по 1 мг/кг маси тіла на добу протягом 4 тижнів, після чого дозу препарату поступово знижують до підтримуючої дози, яку зберігають протягом кількох місяців. Циклофосфамід призначають у дозі 2 мг/кг маси тіла на добу протягом щонайменше 4 місяців або у вигляді пульс-терапії по 800-1000 мг внутрішньовенно з інтервалами 3-4 тижні до купірування гострого нефритичного або нефротичного синдромів. Доза циклофосфаміду залежить від стану функції нирок: якщо вміст креатиніну в крові більше 450 мкмоль/л, її зменшують на 50%.
• Плазмаферез або кріоаферез проводиться 3 рази на тиждень протягом 2-3 тижнів лише в поєднанні з активною імуносупресивною терапією, що допомагає уникнути розвитку рикошетного синдрому, який можливий після припинення процедур через підвищення кріокриту.

Наразі підхід до лікування кріоглобулінемічного васкуліту, включаючи гломерулонефрит, змінився, чому сприяло виявлення зв'язку між кріоглобулінемією та HCV-інфекцією. Вважається, що етіотропне лікування змішаної кріоглобулінемії, спрямоване на ерадикацію вірусу, призведе до зникнення кріоглобулінемії та клінічних проявів васкуліту, спричиненого нею. Для цього рекомендується призначати препарати альфа-інтерферону у вигляді монотерапії або в комбінації з рибавірином. Бажано тривале (протягом 12 місяців) лікування препаратами альфа-інтерферону в дозі 5 млн МО щодня в комбінації з рибавірином (1000-1200 мг/добу).

Ряд досліджень щодо ефективності противірусних препаратів при кріоглобулінемічному васкуліті, асоційованому з ВГС, показав, що вони покращують перебіг шкірного процесу, призводять до елімінації маркерів ВГС, зниження рівня кріокриту та підвищення CH-50, але не впливають на активність гломерулонефриту та не запобігають його прогресуванню.

Крім того, позитивний ефект був короткочасним. Припинення терапії призводило до рецидивів віремії та супроводжувалося високою частотою загострень кріоглобулінемічного васкуліту протягом наступних 3-6 місяців. У зв'язку з цим противірусна терапія рекомендується пацієнтам з кріоглобулінемічним нефритом, асоційованим з ВГС, з тяжким сечовим синдромом без порушення функції нирок або з початковими ознаками ниркової недостатності. Пацієнтам з активним кріоглобулінемічним нефритом, асоційованим з ВГС, що проявляється гострим нефритичним або нефротичним синдромами та швидко наростаючою нирковою недостатністю, показані глюкокортикоїди та цитостатичні препарати в поєднанні з плазмаферезом.

Прогноз

Існує 2 групи прогностичних критеріїв кріоглобулінемічного гломерулонефриту, пов'язаного з вірусом гепатиту С: клінічні та морфологічні.

• До клінічних факторів несприятливого прогнозу змішаної кріоглобулінемії належать вік понад 50 років, чоловіча стать, поєднання інфекції HBV та HCV, ознаки реплікації вірусу, цироз печінки, рецидивуюча шкірна пурпура, артеріальна гіпертензія, концентрація креатиніну в крові понад 130 мкмоль/л на початку захворювання, гіпокомплементемія, рівень кріокриту понад 10%.
• Морфологічні ознаки нефриту, такі як внутрішньокапілярні тромби, виражена моноцитарна інфільтрація клубочків та гострий васкуліт внутрішньониркових артерій, пов'язані з несприятливим прогнозом змішаної кріоглобулінемії.

[ 30 ], [ 31 ]