Синдром Гудпасчера і ураження нирок

Синдром Гудпасчера, обумовлений наявністю специфічних антитіл до базальної мембрани капілярів клубочків і / або альвеол, проявляється легеневими кровотечами і швидкопрогресуючим гломерулонефрит.

[1], [2]

Епідеміологія

Захворювання синдром Гудпасчера було вперше описано в 1919 р EW Goodpasture у 18-річного юнака з масивним легеневим кровотечею і гострої ниркової недостатності, який помер під час епідемії грипу.

Захворюваність синдромом Гудпасчера в Європі не перевищує 1 випадок на 2 000 000 населення. Частка синдрому Гудпасчера серед всіх типів гломерулонефриту становить 1-5%, а в структурі причин екстракапіллярний гломерулонефриту з полулуниями - 10-20%. Хоча захворювання поширене повсюдно, частіше воно розвивається у представників європеоїдної раси. Синдром Гудпасчера може виникати у людей будь-якого віку. Перший пік захворюваності відзначають у віці 20-30 років, при цьому страждають переважно чоловіки, у яких є ознаки як ниркового, так і легеневого ураження. Друга хвиля захворюваності припадає на вік старше 50-60 років, причому чоловіки і жінки хворіють з однаковою частотою.

[3], [4], [5]

Причини синдрому Гудпасчера

Причини синдрому Гудпасчера не відомі.

• Розвиток синдрому Гудпасчера пов'язують з вірусною інфекцією, зокрема з вірусом грипу A2.
• Фактори зовнішнього середовища, ймовірно, відіграють роль тригерів в розвитку захворювання: є повідомлення про виникнення синдрому Гудпасчера після контакту з бензином, органічними розчинниками, використанні деяких препаратів (пеніциламін). Незалежно від ролі факторів зовнішнього середовища в розвитку аутоімунного процесу, вони мають важливе значення у виникненні пошкодження легенів: відомо, що легеневі кровотечі розвиваються в основному у курців.
• В останні 10 років з'явилися опису розвитку синдрому Гудпасчера після ударно-хвильової літотрипсії та обструкції сечоводу.
• Механізми вироблення антитіл до базальної мембрани капілярів клубочків невідомі, проте цього може сприяти генетична схильність. Встановлено зв'язок між розвитком синдрому Гудпасчера з антигенами HLA класу DR (HLA-DR15 і HLA-DR4).

Синдром Гудпасчера - класичний приклад аутоімунної хвороби з антитільним механізмом розвитку. У патогенезі ключову роль відіграють антитіла до базальної мембрані капілярів клубочків.

• Мішенню цих антитіл служить неколлагенових домен 3-й ланцюга колагену IV типу базальної мембрани клубочків ( «антиген Гудпасчера», NCI 3IV).
  • Колаген IV типу виявлений тільки в складі базальних мембран. Відомо, що він складається з 6 типів ланцюгів: а1-А6. У більшості базальних мембран різних органів переважають а1 і а2-ланцюга, тоді як в базальній мембрані клубочків - ланцюги а ₃, а ₄  і а ₅. Кожна ланцюг колагену IV типу складається з центрального генового домену, N-термінального генового ділянки (7S-домен) і неколлагенових С-термінального домену (NCI-домен). Три а-ланцюга колагену IV типу утворюють мономірним структуру, яка зв'язується зі своїми NC1-доменами дисульфідними зв'язками.
  • При синдромі Гудпасчера AT до базальної мембрані капілярів клубочків спрямовані проти NC1-домену а ₃ -ланцюга колагену IV типу (NCI 3IV-AT). Цей антиген крім базальних мембран нирок і легень виявлено в інших базальних мембранах: капілярів сітківки, равлики, хориоидального сплетення головного мозку.
• Зв'язування антитіл до базальної мембрани капілярів клубочків зі своїми мішенями в гломерулярних і альвеолярних мембранах супроводжується активацією комплементу і викликає виражене тканинне пошкодження.
• Останнім часом в патогенезі нефриту, асоційованого з антитілами до базальної мембрані капілярів клубочків, істотну роль відводять також активації клітинних механізмів імунітету.

[6], [7]

Патогенез

Ураження нирок при синдромі Гудпасчера морфологічно представлено картиною фокального сегментарного некротизирующего гломерулонефриту.

• Вже на ранній стадії хвороби в клубочках виявляють сегментарний некроз судинних петель, масивну інфільтрацію лейкоцитами, розриви базальної мембрани клубочків.
• Слідом за цим відбувається інтенсивне утворення півмісяців, що складаються з епітеліальних клітин капсули і макрофагів. Важливою відмінною рисою нефриту, асоційованого з антитілами до базальної мембрані капілярів клубочків, при синдромі Гудпасчера є те, що всі полулуния одночасно знаходяться в одній стадії еволюції (епітеліальної) на відміну від інших варіантів швидкопрогресуючого гломерулонефриту, при яких епітеліальні полулуния в біоптатах поєднуються з фіброзними.
• У міру прогресування хвороби в патологічний процес можуть залучатися всі клубочки (дифузний гломерулонефрит) з тотальним некрозом капілярних петель, що швидко призводить до поширеного нефросклерозу і термінальної ниркової недостатності.

Інтерстиціальні зміни зазвичай поєднуються з гломерулярними і представлені запальною інфільтрацією інтерстицію, яка може розвинутися в результаті шкідливої дії антитіл до базальної мембрани канальців. В подальшому відбувається розвиток інтерстиціального фіброзу. При імунофлюоресцентної мікроскопії виявляють лінійний тип світіння IgG на базальній мембрані клубочків в поєднанні з лінійним світінням СЗ-компонента комплементу у 60-70% хворих. Нефрит, асоційований з антитілами до базальної мембрані капілярів клубочків, при синдромі Гудпасчера відносять до I типу швидкопрогресуючого гломерулонефрит за класифікацією R. Glassock (1997).

[8], [9], [10]

Симптоми синдрому Гудпасчера

Синдром Гудпасчера може починатися з появи неспецифічних симптомів (загальна слабкість, нездужання, лихоманка, біль у суглобах, втрата маси тіла), менш виражених в порівнянні з аналогічними симптомами при системних васкулітах. Уже в дебюті хвороби можливі ознаки  анемії  навіть при відсутності кровохаркання. Однак основні симптоми синдрому Гудпасчера - це прогресуюча ниркова недостатність внаслідок швидкопрогресуючого гломерулонефриту і легеневі кровотечі.

Ураження легких

Кровохаркання  - перший симптом синдрому Гудпасчера майже у 70% пацієнтів, який, як правило, з'являється на кілька місяців раніше ознак ураження нирок. В даний час відзначають деяке зниження частоти легеневих кровотеч, що, як вважають, є наслідком скорочення поширеності куріння. Одночасно з кровохарканням хворих турбують задишка, кашель.

Виразність кровохаркання при синдромі Гудпасчера не корелює з інтенсивністю легеневої кровотечі, яке може розвинутися раптово і привести до смерті хворого протягом декількох годин. У разі легеневої кровотечі відзначають швидкий розвиток дихальної недостатності з наростаючими задишкою і ціанозом. При аускультації легких вислуховують крепитацию в базальних відділах, іноді бронхіальне дихання. Як персистирующее кровохаркання, так і легенева кровотеча призводить до розвитку залізодефіцитної анемії. Швидке зменшення вмісту гемоглобіну в крові навіть при незначному кровохаркання дозволяє діагностувати легенева кровотеча. При рентгенологічному дослідженні виявляють вогнищеві або дифузні інфільтрати в базальних і центральних відділах обох легень, розташовані, як правило, симетрично. Зазвичай інфільтрати зникають протягом 48 год, проте часто ураження легень ускладнюється розвитком набряку легенів або вторинної інфекції, що знаходить відображення в рентгенологічної картині. Після купірування гострого епізоду інтерстиціальний фіброз легенів зазвичай не розвивається.

[11]

Ураження нирок

Ураження нирок при синдромі Гудпасчера може бути ізольованим, проте частіше воно поєднується з легеневим кровотечею. В останньому випадку симптоми гломерулонефриту з'являються через кілька тижнів після легеневого дебюту хвороби. Гломерулонефрит  проявляється або мікрогематурією з помірною протеїнурією, що не перевищує 2-3 г / сут, або гостронефритичного синдромом. Нефротичний синдром і артеріальна гіпертензія при синдромі Гудпасчера розвиваються рідко. У більшості випадків захворювання відразу набуває швидко прогресуючий перебіг з розвитком олігуріческоі ниркової недостатності протягом найближчих тижнів після появи перших симптомів гломерулонефриту. Олігурія при синдромі Гудпасчера служить несприятливим прогностичним ознакою. Прогресування ниркової недостатності у таких пацієнтів обумовлено також легеневим кровотечею з гіпоксією, анемією, гіпергідратацією і приєднанням вторинної інфекції.

Діагностика синдрому Гудпасчера

Лабораторна діагностика синдрому Гудпасчера

Найхарактерніші лабораторні симптоми синдрому Гудпасчера - залізодефіцитна анемія і наявність сидерофагів в мокроті. При лабораторному дослідженні виявляють також лейкоцитоз і збільшення ШОЕ.

Діагностичною ознакою хвороби синдрому Гудпасчера є виявлення антитіл до базальної мембрани капілярів клубочків в крові за допомогою імуноферментного аналізу.

[12], [13], [14]

Диференціальна діагностика

Синдром Гудпасчера повинен бути запідозрений в першу чергу клінічно: поєднання ураження легень і нирок у молодої людини без ознак системного захворювання робить цей діагноз досить імовірним. Складнощі з встановленням діагнозу "синдром Гудпасчера" можуть виникнути при ураженні нирок, випереджаючому ураження легень. Однак навіть при відсутності симптомів легеневої кровотечі наявність швидкопрогресуючого гломерулонефриту без будь-яких ознак системного захворювання, швидше за все, вказує на синдром Гудпасчера. Підтвердженням цього діагнозу слугують антитіла до базальної мембрані капілярів клубочків в крові і лінійне світіння IgG, частіше в поєднанні з СЗ-компонентом комплементу на базальній мембрані клубочків в біоптаті нирки.

Диференціальна діагностика синдрому Гудпасчера проводиться перш за все з системними васкулітами, в клінічній картині яких центральне місце займає легенево-нирковий синдром. Виразність легеневих кровотеч при наявності швидкопрогресуючого гломерулонефриту особливо зближує клінічну картину синдрому Гудпасчера і мікроскопічного поліангііта. Труднощі диференціальної діагностики в цих ситуаціях посилюються тим, що майже у 10% пацієнтів з ANCA-асоційованими васкулитами, у більшості з яких визначають бета-ANCA (антитіла проти мієлопероксидази), виявляють також циркулюючі антитіла до базальної мембрані капілярів клубочків в сироватці крові. У таких хворих перебіг захворювання більше нагадує васкуліт, ніж хвороба, пов'язану з наявністю антитіл до базальної мембрани капілярів клубочків, з найкращою відповіддю на лікування.

[15], [16], [17], [18], [19], [20], [21],

Лікування синдрому Гудпасчера

Лікування синдрому Гудпасчера вимагає застосування глюкокортикоїдів і цитостатичних препаратів в комбінації з сеансами плазмаферезу.

• При концентрації креатиніну в крові менше 600 мкмоль / л призначають преднізолон всередину в дозі 1 мг / кг маси тіла на добу і циклофосфамід в дозі 2-3 мг / кг маси тіла на добу. Після досягнення стабільного клінічного ефекту дозу преднізолону поступово знижують протягом наступних 12 тижнів, а циклофосфамід повністю скасовують через 10 тижнів лікування. Терапію імуносупресивними препаратами поєднують з інтенсивним плазмаферезу, який проводять щодня. У разі ризику розвитку легеневої кровотечі частина вилученої плазми заміщають свіжозамороженої плазмою. Стабільний ефект розвивається після проведення 10-14 сеансів плазмаферезу. Такий режим лікування синдрому Гудпасчера дозволяє домогтися поліпшення функції нирок майже у 80% хворих, причому зниження азотемії починається вже через кілька діб після початку плазмаферезу.
• При змісті креатиніну в крові більше 600 мкмоль / л агресивна терапія малоефективна і поліпшення функції нирок можливе лише у невеликого числа хворих з недавньою історією захворювання, бурхливим прогресуванням (протягом 1-2 тижнів) і наявністю в біоптаті нирки потенційно оборотних змін. У цих ситуаціях основну терапію проводять в поєднанні з сеансами гемодіалізу.

У разі розвитку загострень синдрому Гудпасчера застосовують той же терапевтичний режим, що і в дебюті хвороби.

Дані про трансплантацію нирки у пацієнтів з синдромом Гудпасчера нечисленні. Беручи до уваги той факт, що після трансплантації можливе посилення продукції антитіл до базальної мембрани капілярів клубочків, рекомендується при синдромі Гудпасчера виконувати її не раніше ніж через 6 місяців після зникнення антитіл з циркуляції. Всім пацієнтам з пересадженою ниркою слід проводити ретельне моніторування, що включає крім контролю гематурії і концентрації креатиніну визначення титру антитіл до базальної мембрани капілярів клубочків в динаміці. Рецидив нефриту, асоційованого з антитілами до базальної мембрані капілярів клубочків, в трансплантаті спостерігають в 1-12% випадків.

Прогноз

При несвоєчасній діагностиці синдрому Гудпасчера, що веде у себе відстрочку початку лікування, прогноз у пацієнтів з синдромом Гудпасчера несприятливий. У цих випадках хворі вмирають від фульминантного легеневої кровотечі або швидко наступила уремії.

Раннє лікування синдрому Гудпасчера, спрямоване на видалення антитіл до базальної мембрани капілярів клубочків з крові і придушення їх продукції (при застосуванні плазмаферезу в комбінації з призначенням глюкокортикоїдів і цитостатиків), може призвести до зняття гострого епізоду хвороби. Однак концентрація креатиніну в крові, що перевищує 600 мкмоль / л у момент встановлення діагнозу, служить несприятливим щодо ниркового прогнозу фактором навіть при відсутності легеневої кровотечі. У таких хворих, як правило, розвивається необоротна хронічна ниркова недостатність, незважаючи на активну імуносупресивну терапію.

При синдромі Гудпасчера можливі ранні рецидиви нирково-легеневого синдрому, що розвиваються в тих випадках, коли основні клінічні ознаки хвороби вже були придушені за допомогою глюкокортикоїдів і іммуносупрессірующіх препаратів, а титр антитіл до базальної мембрани капілярів клубочків в крові ще не став нормальним. У таких пацієнтів припинення сеансів плазмаферезу або, частіше, приєднання інтеркурентних інфекції може спровокувати нове зростання титрів антитіл до базальної мембрани капілярів клубочків і розвиток клінічної симптоматики. Загострення синдрому Гудпасчера після адекватного лікування першого епізоду описані, однак розвиваються вкрай рідко і виникають через багато років від початку хвороби спонтанно або після перенесеної інфекції. Оскільки в цих випадках встановлення діагнозу "синдром Гудпасчера" труднощів не викликає, лікування починають раніше і результат краще, ніж при першому епізоді хвороби.

Незважаючи на застосування в даний час агресивної імунодепресивної терапії, смертність в гострому періоді синдрому Гудпасчера варіює від 10 до 40%.

[22], [23]