Змішана кріоглобулінемія і ураження нирок

Змішана кріоглобулінемія - особливий тип системного васкуліту дрібних судин, що характеризується відкладенням в стінках судин криоглобулинов і найбільш часто проявляється ураженням шкіри у вигляді пурпури і клубочків нирок.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Причини змішаної криоглобулинемии

В даний час термін «есенціальна кріоглобулінемія» слід вважати умовним, оскільки причина змішаної криоглобулинемии чітко встановлена - це вірусні інфекції. У переважній більшості випадків кріоглобулінемія асоціюється з HCV, а роль інших вірусів (Епстайна-Барр, гепатитів А і В) менш значима. У пацієнтів, інфікованих HCV, частота виявлення криоглобулинемии варіює від 34 до 54%. При змішаній криоглобулинемии маркери інфекції HCV в крові виявляють в 63-76% випадків, а в кріопреципітат - в 75-99% випадків.

HCV, як вважають, стимулює проліферацію особливого клону В-лімфоцитів, що продукує поліклональних (IgM) або моноклональних (IgMic) ревматоїдний фактор. Зв'язування останнього в крові або in situ з IgG (при інфекції HCV IgG проявляє властивості антитіл до HCV) призводить до утворення криоглобулинов II типу, відкладення яких в стінці дрібних судин, в тому числі і в капілярах клубочків, супроводжується споживанням компонентів комплементу, індукуючи пошкодження судинної стінки і розвиток запалення.

Виявилося, що моноклональних IgMic ревматоїдний фактор змішаних криоглобулинов має здатність зв'язуватися з фібронектином мезангиального матриксу клубочків, ніж та пояснюють високу нефрітогеннимі криоглобулинов II типу. Ураження нирок відзначають при обох типах змішаної криоглобулинемии, однак при II типі - в 3 рази частіше.

На відміну від III типу, при якому ниркові прояви неспецифічні, при II типі з моноклональним IgMic розвивається гломерулонефрит з особливими морфологічними ознаками, що дозволяє розглядати його як окремий варіант гломерулонефриту - кріоглобулінемічний.

[7], [8], [9], [10], [11]

Патогенез

Морфологічно кріоглобулінемічний гломерулонефрит є варіантом мезангіокапілярний гломерулонефриту, асоційованого майже виключно з II типом змішаної криоглобулинемии і характеризується особливостями, які відрізняють його як від ідіопатичного мезангіокапілярний гломерулонефриту I типу, так і від дифузного проліферативного вовчакового нефриту. До них відносяться:

• Масивна інфільтрація клубочків лейкоцитами, переважно моноцитами / макрофагами, які зумовлюють виражену ендокапіллярний проліферацію.
• Наявність так званих «інтралюмінального» тромбів в капілярах клубочків - аморфних еозинофільних PAS-позитивних депозитів різного розміру, прилеглих до внутрішньої поверхні капілярної стінки і нерідко повністю обтуруючих просвіт капілярів. Імунофлюоресцентним методом виявлено присутність криоглобулинов, ідентичних циркулює, в складі цих Інтракапіллярний депозитів. При електронній мікроскопії виявляють фибриллярную або мікротубулярної структуру цих депозитів, ідентичну такій криопреципитата, отриманого у того ж пацієнта in vitro.
• Двоконтурний гломерулярной базальної мембрани через інтерпозиції моноцитів / макрофагів між гломерулярної базальної мембраною і клітинамиендотелію або новоутвореного мембраноподобная матеріалу. Двоконтурний гломерулярной базальної мембрани при криоглобулинемическом гломерулонефриті більш виражена, ніж при мезангіокапілярний гломерулонефриті, де вона з'являється в результаті інтерпозиції мезангіальних клітин. Близько 30% хворих криоглобулинемическом гломерулонефрит мають ознаки васкуліту артерій малого та середнього калібру, що характеризується фібриноїдним некрозом і моноцитарній інфільтрацією стінки судин. Нирковий васкуліт можливий при відсутності гломерулярного ураження і часто корелює з виразністю пурпура або васкуліту мезентеріальних артерій.

[12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20]

Симптоми змішаної криоглобулинемии

Симптоми змішаної криоглобулинемии полягають у розвитку криоглобулинемическом васкуліту, які спостерігається у 50-67% хворих, в середньому через 15 років перебігу інфекції HCV. Кріоглобулінемічний васкуліт  частіше розвивається у жінок, в більшості випадків у віці 40-50 років. Симптоми криоглобулинемическом васкуліту відрізняється значним поліморфізмом. Найбільш часто відзначають пальпована пурпуру на шкірі нижніх кінцівок, іноді з виразкою, артралгії, синдром Рейно, периферичну полінейропатію. Характерні також абдомінальний больовий синдром (що приводить в ряді випадків до оперативних втручань), гепатоспленомегалія. Рідше спостерігають синдром Шегрена, лімфаденопатія.

Ураження нирок при змішаній криоглобулинемии

Гломерулонефрит  - найчастіший Вісцеро, що відзначається у 35-50% хворих змішаною кріоглобулінеміей. Симптоми змішаної криоглобулинемии і ураження нирок, як правило, з'являються через кілька місяців або років після перших ознак хвороби (пурпура, артралгії), однак у частини хворих гломерулонефрит поєднується з екстраренальную симптомами вже в дебюті кріглобулінеміі. У рідкісних випадках розвиток гломерулонефриту випереджає інші прояви змішаної криоглобулинемии (нефритичного маска). Нирковий процес маніфестує гостронефритичного синдромом приблизно у чверті пацієнтів, нефротичним - у 20%, а більш ніж у 50% є помірний сечовий синдром, що виявляється протеїнурією і еритроцитурією. Менш ніж у 5% хворих гломерулонефрит з самого початку набуває Швидкопрогресуючий протягом або дебютує олігуріческом гострою нирковою недостатністю. У пацієнтів з криоглобулинемическом гломерулонефрит відзначається рання і в більшості випадків тяжка артеріальна гіпертензія, ускладнення якої (гострий інфаркт міокарда, інсульт) можуть стати причинами смерті хворих.

Перебіг гломерулонефриту при змішаній криоглобулинемии вариабельно. Майже третина хворих, особливо при наявності гостронефритичного синдрому, досягають ремісії ниркового процесу в терміни від кількох днів до кількох тижнів. У більшості випадків відзначають стабільне протягом нефриту з мінімальним сечовим синдромом і нормальною функцією нирок. У 20% хворих гломерулонефрит набуває хвилеподібний перебіг з частими рецидивами гостронефритичного синдрому, співпадаючими, як правило, із загостренням васкуліту і рецидивом екстраренальних симптомів. Прогресування криоглобулинемическом гломерулонефриту з розвитком термінальної ниркової недостатності зустрічаються рідко (10% випадків), як правило, у пацієнтів з постійно високою або наростаючою кріоглобулінеміей. Вважають, що тяжкість ниркового ураження при криоглобулинемическом васкулите зазвичай не корелює з рівнем криоглобулинемии, проте в дослідженні НА. Мухіна, Л.В. Козловської встановлена велика частота швидкопрогресуючого гломерулонефриту і нефротичного синдрому при високому рівні криоглобулинов II типу (більше 1 мг / мл).

Форми

Кріоглобуліни - сироваткові імуноглобуліни, що володіють властивістю оборотної холодової преципитации. Залежно від складу виділяють 3 типи криоглобулинов.

• До кріоглобуліни I типу відносять моноклональніімуноглобуліни переважно класу IgM; цей тип криоглобулинов, виявляється при множинної мієломі або хвороби Вальденстрема, рідко викликає ураження нирок.
• Кріоглобуліни II і III типів є змішаними, оскільки вони складаються принаймні з 2 імуноглобулінів, один з яких (поліклональних IgG) виступає в якості антигену, а інший, який представляє собою антитіло, - пов'язаний з ним імуноглобулін (анти-IgG), зазвичай класу IgM, що володіє активністю ревматоїдного фактора. До складу криоглобулинов при II типі входить моноклональних IgM (що містить переважно один тип легких ланцюгів - к), при III типі - поліклональних (містить до- та Х-легкі ланцюги).

Змішана кріоглобулінемія II і III типу може розвиватися при цілому ряді інфекційних та аутоімунних захворювань, і в цьому випадку її називають вторинної змішаної кріоглобулінеміей. До недавнього часу приблизно у 30% пацієнтів не вдавалося встановити зв'язок криоглобулинемии з іншою патологією, що призвело до появи терміну «есенціальна кріоглобулінемія». Есенціальна кріоглобулінемія була описана М. Meltzer в 1966 р як синдром, що включає загальну слабкість, пурпуру, артралгії (тріада Мельтцера) в поєднанні з кріоглобулінеміей II типу.

[21], [22], [23], [24], [25], [26]

Діагностика змішаної криоглобулинемии

Лабораторна діагностика змішаної криоглобулинемии

Діагностика змішаної криоглобулинемии полягає в виявленні криоглобулинов в сироватці крові (рівень кріокріта більше 1%). Часто виявляють IgM-ревматоїдний фактор у високому титрі. Для криоглобулинемическом васкуліту характерно зниження загальної гемолітичної активності комплементу СН50, С4 і Clq-компонентів при нормальному вмісті С3, зниження якого характерно для некріоглобулінеміческого мезангіокапілярний гломерулонефриту.

Велике діагностичне значення має виявлення в сироватці крові маркерів гепатиту С: HCV-антитіл і HCV-PHK.

[27], [28], [29]

Лікування змішаної криоглобулинемии

Для лікування активного криоглобулинемическом гломерулонефриту (гостронефритичний і / або нефротичний сіндромс швидким розвитком ниркової недостатності) слід призначати імуносупресивну терапію (поєднання глюкокортикоїдів і цитостатиків), плазмаферез (кріоафереза).

• Лікування змішаної криоглобулинемии глюкокортикоїдами починають з внутрішньовенного введення надвисоких доз (по 1 г метилпреднізолону) протягом 3 діб з подальшим переходом на прийом преднізолону всередину по 1 мг / кг маси тіла на добу протягом 4 тижнів, після чого дозу препарату поступово знижують до підтримуючої, яку зберігають кілька місяців. Циклофосфамід призначають в дозі 2 мг / кг маси тіла на добу на термін не менше 4 міс або у вигляді пульс-терапії по 800-1000 мг внутрішньовенно з інтервалами 3-4 тижні до купірування гостронефритичного або нефротичного синдромів. Доза циклофосфаміду залежить від стану функції нирок: при утриманні креатиніну в крові більше 450 мкмоль / л її знижують на 50%.
• Плазмаферез або кріоафереза проводять 3 рази на тиждень протягом 2- 3 тижнів тільки в поєднанні з активною імуносупресивної терапією, яка дозволяє уникнути розвитку синдрому «рикошету», можливого після припинення процедур в зв'язку з ростом кріокріта.

В даний час підхід до лікування криоглобулинемическом васкуліту, в тому числі і гломерулонефриту, змінився, чому сприяло виявлення зв'язку між кріоглобулінеміей і інфекцією HCV. Вважають, що етіотропне лікування змішаної криоглобулинемии, спрямоване на ерадикацію вірусу, призведе до зникнення криоглобулинемии і обумовлених нею клінічних проявів васкуліту. З цією метою рекомендують призначати препарати а-інтерферону у вигляді монотерапії або в комбінації з рибавірином. Переважно тривалий (протягом 12 міс) лікування препаратами а-інтерферону в дозі 5 млн ME щодня в поєднанні з рибавірином (по 1000-1200 мг / добу).

У ряді досліджень з вивчення ефективності противірусних ліків при криоглобулинемическом васкулите, асоційоване з HCV, було показано, що вони покращують протягом шкірного процесу, призводять до елімінації маркерів HCV, зменшення рівня кріокріта і підвищенню СН-50, однак не впливають на активність гломерулонефриту і не запобігають його прогресування.

Крім того, позитивний ефект був короткочасним. Припинення терапії приводило до рецидивів вирусемии і супроводжувалося високою частотою загострень криоглобулинемическом васкуліту в найближчі 3-6 міс. У зв'язку з цим противірусну терапію рекомендують проводити хворим HCV-асоційованим криоглобулинемическом нефритом з вираженим сечовим синдромом без порушення функції нирок або з початковими ознаками ниркової недостатності. Пацієнтам з активним асоційованим з HCV криоглобулинемическом нефритом, що виявляється гостронефритичного або нефротичним синдромами і швидко наростаючою нирковою недостатністю, показані глюкокортикоїди і цитостатичні препарати в поєднанні з плазмаферезу.

Прогноз

Виділяють 2 групи прогностичних критеріїв при криоглобулинемическом гломерулонефриті, асоційоване з вірусом гепатитом С, - клінічні і морфологічні.

• До клінічних факторів несприятливого прогнозу змішаної криоглобулинемии відносять вік старше 50 років, чоловіча стать, поєднання інфекції HBV і HCV, ознаки реплікації вірусу, цироз печінки, рецидивирующую шкірну пурпуру, артеріальну гіпертензію, концентрацію креатиніну в крові, понад 130 мкмоль / л в дебюті захворювання, гіпокомплементемії, рівень кріокріта більше 10%.
• З несприятливим прогнозом змішаної криоглобулинемии асоційовані такі морфологічні ознаки нефриту, як Інтракапіллярний тромби, вираженість моноцитарній інфільтрації клубочків і гострий васкуліт внутрішньонирковий артерій.

[30], [31]