B-клітинна лімфоплазмоцитарна лімфома Вальденстрема

Злоякісне лімфопроліферативне (імунопроліферативне) захворювання, лімфоплазмоцитарна лімфома або макроглобулінемія Вальденстрема, – це клітинне новоутворення малих В-лімфоцитів – В-клітин, що забезпечують захисні функції лімфатичної системи та гуморальний імунітет організму. Діагноз слід ставити лише після виключення всіх інших дрібноклітинних В-клітинних лімфом. Макроглобулінемія Вальденстрема була описана в 1944 році Яном Г. Вальденстремом, який повідомив про незвичайні прояви лімфаденопатичної кровотечі, анемії, підвищення швидкості осідання солей, гіперв'язкості та гіпергаммаглобулінемії у двох пацієнтів. [ 1 ], [ 2 ]

Епідеміологія

Цей тип лімфоми є рідкісним, повільно прогресуючим гематологічним злоякісним новоутворенням, і клінічна статистика оцінює його рівень виявлення в цій групі захворювань приблизно в 2%. Причому чоловіків-пацієнтів майже вдвічі більше, ніж жінок.

За деякими даними, щорічна частота випадків лімфоплазмоцитарної лімфоми в європейських країнах становить один випадок на 102 тисячі осіб, а в США – один на 260 тисяч. [ 3 ]

Причини лімфоплазмоцитарної лімфоми

На сьогоднішній день етіологія більшості онкологічних захворювань залишається невідомою, але дослідження генетичних основ деяких з них тривають. Вивчаючи причини злоякісних плазмоклітинних захворювань, включаючи В-клітинну лімфоплазмоцитарну лімфому –макроглобулінемію Вальденстрема, дослідники виявили зв'язок між патологічною проліферацією (поділом клітин) В- лімфоцитів на пізній стадії їх диференціації з наявністю певних молекулярно-генних порушень, що змінюють основні клітинні функції.

У пацієнтів з макроглобулінемією Вальденстрема виявлені зміни в деяких генах – соматичні мутації, тобто такі, що вражають лише тканини з пошкодженням генів окремої клональної популяції клітин і формують варіанти їх геному, що призводять до циклічних і структурних порушень на клітинному рівні.

Перш за все, це соматичні мутації гена MYD88 (L265P) та CXCR4, що кодує цитозольний білок, важливий для вродженої та адаптивної імунної відповіді: як адаптер, він забезпечує передачу сигналів від прозапального медіатора IL-1 (інтерлейкіну-1) та Toll-подібних рецепторних клітин, що активують імунну відповідь. В результаті соматичної мутації виникають аномалії в поліпептидному ланцюзі молекули цього білка – його структурній основі. [ 4 ]

Фактори ризику

Окрім загальних факторів ризику (вплив підвищеного рівня радіації, канцерогенних хімічних речовин тощо), наступні фактори вважаються предикторами підвищеної ймовірності розвитку макроглобулінемії Вальденстрема як лімфопроліферативного захворювання низького ступеня:

• похилий вік (понад 65 років);
• наявність родичів з цим діагнозом, а також з В-клітинною неходжкінською лімфомою або хронічним лімфолейкозом;
• хронічний гепатит С;
• наявність в анамнезі доброякісної моноклональної гаммопатії – ідіопатичного гематологічного захворювання, суть якого полягає в продукуванні аномально змінених гамма-глобулінів типу М лімфоцитарними плазматичними клітинами;
• аутоімунні захворювання, зокрема синдром Шегрена.

Патогенез

При контакті з антигеном або стимуляції Т-лімфоцитами деякі В-лімфоцити перетворюються на плазматичні клітини – лімфоцитарні плазматичні клітини, які після певних перетворень починають виробляти захисні глобулярні білки, тобто гамма-глобуліни (імуноглобуліни або антитіла).

Патогенез лімфоплазмоцитарної лімфоми/макроглобулінемії Вальденстрема включає гіперпроліферацію В-клітин, надлишок клону лімфоцитарних плазматичних клітин та надмірне вироблення імуноглобуліну М (IgM), також званого моноклональним імуноглобуліном або М-білком, у крові. Це основне антитіло з великою молекулярною масою та пентамерною структурою, що виробляється під час початкової атаки на специфічні бактеріальні або вірусні антигени. [ 5 ]

Майже всі симптоми цього захворювання пов'язані з проявами активності М-білка, який може порушувати реологічні властивості крові, підвищувати її в'язкість; проникати в лімфоїдну та мієлоїдну тканини кісткового мозку, накопичуватися в периферичних лімфоїдних тканинах (з утворенням повільно зростаючих новоутворень, здатних чинити тиск на навколишні органи, нервові волокна або кровоносні судини).

Хоча хронічний лімфолейкоз, макроглобулінемія Вальденстрема або лімфоплазмоцитарна лімфома та множинна мієлома є окремими захворюваннями, всі вони супроводжуються підвищеною проліферацією В-лімфоцитів.

Симптоми лімфоплазмоцитарної лімфоми

Перші ознаки захворювання неспецифічні та можуть включати слабкість та підвищену стомлюваність (через розвиток нормохромної анемії), втрату ваги, задишку, нічний гіпергідроз та рецидивуючу субфебрильну температуру.

Крім того, на початковій стадії захворювання спостерігається порушення чутливості кистей рук і ніг, виникає периферична нейропатія (оніміння або поколювання в стопах і ногах), з'являються дрібновогнищеві крововиливи капілярів шкіри (пурпура), а також холодова кропив'янка (через утворення та агрегацію аномальних білків кріоглобулінів у сироватці крові).

Симптоми, пов’язані із синдромом гіпервіскозності, включають головний біль та запаморочення, пошкодження сітківки та втрату зору, шум у вухах та втрату слуху, судоми, біль у м’язах, високий кров’яний тиск, спонтанні носові кровотечі та кровоточивість ясен. У жінок можуть спостерігатися маткові кровотечі.

Також спостерігаються: збільшення лімфатичних вузлів (лімфаденопатія); збільшення селезінки (спленомегалія); серцева недостатність з кардіалгією та порушеннями серцевого ритму. Хоча вісцеральна інфільтрація трапляється рідко, можуть уражатися шлунок і кишечник з розвитком діареї (часто з жирним калом). [ 6 ], [ 7 ]

Форми

Класифікація пухлин гемопоетичної та лімфоїдної тканин Всесвітньої організації охорони здоров'я 2017 року встановлює чотири діагностичні критерії макроглобулінемії Вальденстрема, включаючи:

• Наявність моноклональної IgM-гаммопатії
• Інфільтрація кісткового мозку малими лімфоцитами, що демонструє плазмоцитоїдну або плазматоцитну диференціацію
• Інфільтрація кісткового мозку з інтертрабекулярною структурою
• Імунофенотип, що відповідає макроглобулінемії Вальденстрема, що включає поверхневі IgM+, CD19+, CD20+, CD22+, CD25+, CD27+, FMC7+, варіабельні CD5, CD10-, CD23-, CD103- та CD108-

Ускладнення і наслідки

У пацієнтів з лімфоплазмоцитарною лімфомою розвиваються ускладнення та наслідки у вигляді:

• зниження імунітету;
• недостатність кісткового мозку з порушенням його кровотворних функцій та розвитком анемії;
• дефіцит таких формених елементів крові, як еритроцити, лейкоцити, тромбоцити;
• ураження шлунково-кишкового тракту з хронічною діареєю та порушенням кишкового всмоктування (синдром мальабсорбції);
• запалення стінок кровоносних судин (складний імунний васкуліт);
• підвищена крихкість кісток (остеопороз);
• порушення зору та слуху;
• вторинний амілоїдоз внутрішніх органів;
• прогресування до парапротеїнемічного гемобластозу у формі множинної мієломи;
• трансформація у високозлоякісний тип лімфоми – дифузну великоклітинну В-клітинну лімфому.

Діагностика лімфоплазмоцитарної лімфоми

Діагностика лімфоплазмоцитарної лімфоми/макроглобулінемії Вальденстрема зазвичай складна через відсутність специфічних морфологічних, імунофенотипових або хромосомних змін. Ця недостатність робить диференціацію цього захворювання від інших дрібноклітинних В-клітинних лімфом питанням виключення.[ 8 ]

Окрім оцінки наявних симптомів, для діагностики лімфоплазмоцитарної лімфоми необхідні загальний та біохімічний аналіз крові, коагулограма, імуноелектрофорез білків крові з визначенням рівня імуноглобуліну М у крові та загальний аналіз сечі. [ 9 ]

Потрібна біопсія кісткового мозку, для чого проводиться пункція кісткового мозку.

Проводиться інструментальна діагностика: УЗД лімфатичних вузлів та селезінки, рентген кісток, КТ грудної та черевної порожнини, офтальмоскопія.

Диференціальна діагностика

Лімфоплазмоцитарну лімфому вважають діагнозом виключення, тому диференціальну діагностику проводять з В-клітинним хронічним лімфолейкозом, множинною мієломою, фолікулярною лімфомою, різними підтипами неходжкінської лімфоми, плазмоцитомою, реактивним плазмоцитозом, ангіофолікулярною лімфоїдною гіперплазією (хворобою Каслмана) тощо.

Лікування лімфоплазмоцитарної лімфоми

Слід враховувати, що макроглобулінемія Вальденстрема або лімфоплазмоцитарна лімфома може протікати безсимптомно протягом багатьох років і діагностуватися за підвищенням рівня М-білка в крові.

Якщо симптомів немає, проводиться активне спостереження за допомогою регулярних оглядів та аналізів.

На основі наявних симптомів та результатів лабораторних досліджень приймається рішення про початок терапії, яке залежить від багатьох факторів (наприклад, віку, прогресування захворювання тощо).

Згідно з протоколом, початкове лікування пацієнтів з цим типом лімфоми зазвичай полягає в поєднанні променевої терапії та хіміотерапії з призначенням цитостатиків, таких як циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин, а також кортикостероїдів - метпреднізолон або дексаметазон (дексазон).

Ефективність хіміотерапії препаратами з групи моноклональних антитіл, зокрема, Ритуксимабом, була доведена. [ 10 ]

У випадках генералізованого захворювання Ритуксимаб застосовується в комбінації з протипухлинними аналогами нуклеозидів (пентостатин, кладрибін). При повільно прогресуючому захворюванні з низьким рівнем моноклонального імуноглобуліну М, крім Ритуксимабу, застосовується цитостатик Хлорамбуцил (Лейкеран). [ 11 ]

Для зниження в'язкості крові та стабілізації рівня її формених елементів використовується лікувальний гемаферез.

Коли рівень антитіл у крові критично низький, проводиться замісна терапія імуноглобулінами для запобігання супутнім повторним інфекціям.

Як зазначають онкогематологи, незважаючи на те, що лікування може призвести до ремісії захворювання, у більшості пацієнтів трапляється рецидив. Якщо він трапляється раніше ніж через 24 місяці, можна застосувати протипухлинний препарат, такий як Ібрутиніб (у формі таблеток). У разі пізніших рецидивів лікування проводиться за початковою схемою. [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Профілактика

Прогноз результату лімфоплазмоцитарної лімфоми експерти визначають відповідно до міжнародної прогностичної системи оцінки основних параметрів: віку пацієнта та рівня гемоглобіну, тромбоцитів, бета-2-мікроглобуліну та моноклонального імуноглобуліну в сироватці крові. [ 15 ], [ 16 ]

Середній рівень виживання при цьому діагнозі становить близько п'яти років, але майже 40% пацієнтів живуть десять років або довше.