B-клітинна лімфоплазмоцитарна лімфома Вальденстрема

Відносно до розряду злоякісних лімфопроліферативних (імунопроліферативних) захворювань, лімфоплазмоцитарна лімфома або макроглобулінемія Вальденстрема є клітинним новоутворенням малих B-лімфоцитів – B-клітин, що забезпечують захисні функції лімфатичної системи та Діагноз слід ставити тільки після виключення всіх інших малих В-клітинних лімфів. Макроглобулінемія Вальденстрема була описана в 1944 році Яном Г. Вальденстромом, який повідомив про незвичайні прояви лімфаденопатичної кровотечі, анемії, підвищеної швидкості осідання, гіперв'язкості та гіпергаммаглобулінемії у двох пацієнтів. [1], [2]

Епідеміологія

Даний тип лімфоми є рідкісним уповільненим гематологічним злоякісним новоутворенням, і клінічна статистика оцінює частоту його виявлення в цій групі захворювань приблизно в 2%. Причому пацієнтів чоловічої статі практичні вдвічі більше ніж жіночої.

За деякими даними, частота щорічних випадків лімфоплазмоцитарної лімфоми у країнах Європи – одна на 102 тис. Осіб, а у США – одна на 260 тис. [3] 

Причини лімфоплазмоцитарної лімфоми

На сьогодні етіологія більшості онкологічних хвороб залишається невідомою, але дослідження генетичної основи деяких із них продовжуються. Вивчаючи причини злоякісних  плазмоклітинних захворювань , у тому числі, В-клітинної лімфоплазмоцитарної лімфоми –  макроглобулінемії  Вальденстрема, дослідники виявили зв'язок патологічної проліферації (розподілу клітин) В - лімфоцитів  на пізній стадії їх диференціювання з наявністю певних молекул. 

У пацієнтів з макроглобулінемією Вальденстрема виявлено зміни деяких генів – соматичні мутації, тобто ті, що зачіпають тільки тканини з пошкодженням генів окремої клональної популяції клітин та утворюють варіанти їх геному, які призводять до циклічних та структурних порушень на клітинному рівні.

В першу чергу, це соматичні мутації гена MYD88 (L265P) і CXCR4, що кодує цитозольний білок, який важливий для вродженої та адаптивної імунної відповіді: як адаптер він забезпечує передачу сигналів прозапального медіатора IL-1 (інтерлейкіна-1) та клітин Toll- рецепторів, що активують імунну реакцію Внаслідок соматичної мутації виникають аномалії поліпептидного ланцюга молекули даного білка – його структурної основи. [4]

Фактори ризику

Крім загальних факторів ризику (впливу підвищеного рівня радіації, канцерогенних хімічних речовин та ін.), предикторами підвищеної ймовірності розвитку макроглобулінемії Вальденстрему як лімфопроліферативного захворювання низького ступеня злоякісності вважаються:

• літній вік (старше 65 років);
• наявність родичів з цим діагнозом, а також з B-клітинною неходжкінською лімфомою або хронічним лімфоцитарним лейкозом;
• хронічний  гепатит С ;
• наявність в анамнезі доброякісної моноклональної гаммапатії - ідіопатичного гематологічного захворювання, суть якого полягає у виробленні лімфоцитарними плазмоцитами аномально змінених гамма-глобулінів типу М;
• аутоімунні захворювання, зокрема,  синдром Шегрена .

Патогенез

При контакті з антигеном або стимуляції з боку T-лімфоцитів частина B-лімфоцитів перетворюється на плазматичні клітини – лімфоцитарні плазмоцити, які після певних трансформацій починають продукувати захисні глобулярні білки, тобто гамма-глобуліни (імуноглобуліни або антитіла).

Патогенез лімфоплазмоцитарної лімфоми/макроглобулінемії Вальденстрема криється в гіперпроліферації В-клітин, перевищенні нормального рівня клону лімфоцитарних плазмоцитів і надлишку в крові імуноглобуліну M (IgM), що продукується ними або імуноглобіном. Це основне антитіло з великою молекулярною масою та пентамерною структурою, що виробляється при початковій атаці специфічних бактеріальних або вірусних антигенів. [5]

Практично вся симптоматика даного захворювання пов'язана з проявами активності М-протеїну, який може порушувати реологічні властивості крові, що підвищує її в'язкість; просочувати лімфоїдну та мієлоїдну тканини кісткового мозку, накопичуватися в периферичних лімфоїдних тканинах (з утворення повільно зростаючих неоплазій, здатних чинити тиск на навколишні органи, нервові волокна або кровоносні судини).

І хоча хронічний лімфолейкоз, макроглобулінемія Вальденстрема або лімфоплазмоцитарна лімфома та  множинна мієлома  є окремими захворюваннями, всі вони обумовлені підвищеною проліферацією B-лімфоцитів.

Симптоми лімфоплазмоцитарної лімфоми

Перші ознаки захворювання неспецифічні і можуть проявлятися слабкістю і підвищеною стомлюваністю (через розвиток нормохромної анемії), зниженням маси тіла, задишкою, нічним гіпергідрозом і субфебрильною лихоманкою, що повторюється.

Крім того, на початковій стадії захворювання відзначається порушення чутливості кистей і ступнів, виникає периферична нейропатія (оніміння або поколювання в ступнях і ногах), з'являються дрібновогнищеві крововиливи капілярів шкіри (пурпура), а також холодова кропив'янка (через утворення і агрегацію аномальних білків кри сироватці крові).

Пов'язані з синдромом гіперв'язкості симптоми проявляються головними болями та запамороченнями, ушкодженням сітківки очей та погіршенням зору, дзвоном у вухах та зниженням слуху, судомами, м'язовими болями, підвищенням артеріального тиску, спонтанними кровотечами з носа та кровоточивістю ясен. У жінок можливі маткові кровотечі.

Також спостерігаються: збільшення лімфовузлів (лімфаденопатія); збільшення розмірів селезінки (спленомегалія); серцева недостатність з кардіалгією та порушенням серцевого ритму. Хоча вісцеральна інфільтрація зустрічається рідко, але можуть бути уражені шлунок та кишечник з розвитком діареї (нерідко з жирним калом). [6], [7]

Форми

У класифікації пухлин кровотворної та лімфоїдної тканин Всесвітньої організації охорони здоров'я 2017 р. Встановлено чотири діагностичні критерії макроглобулінемії Вальденстрему, включаючи:

• Наявність моноклональної гаммаопатії IgM
• Інфільтрація кісткового мозку невеликими лімфоцитами, що показує плазмацитоїдну або плазматичну диференціювання клітин
• Інфільтрація кісткового мозку з міжтрабекулярною структурою
• Імунофенотип, що підтримує макроглобулінемію Вальденстрема, який включає поверхневі IgM+, CD19+, CD20+, CD22+, CD25+, CD27+, FMC7+, варіабельний CD5, CD10-, CD23-, CD103- та CD108-

Ускладнення і наслідки

У пацієнтів з лімфоплазмоцитарною лімфомою розвиваються ускладнення та наслідки у вигляді:

• зниження імунітету;
• недостатності кісткового мозку з порушенням його кровотворних функцій та розвитком анемії;
• дефіцит таких формових елементів крові, як еритроцити, лейкоцити, тромбоцити;
• ушкодження структур ШКТ із хронічною діареєю та порушенням кишкового всмоктування (синдромом мальабсорбції);
• запалення стінок кровоносних судин (комплексного імунного васкуліту);
• підвищеної крихкості кісток (остеопорозу);
• порушень зору та слуху;
• вторинного  амілоїдозу  внутрішніх органів;
• прогресування до парапротеїнемічного гемобластозу у формі множинної мієломи;
• трансформації у високозлоякісний тип лімфоми -дифузну великоклітинну В-клітинну лімфому.

Діагностика лімфоплазмоцитарної лімфоми

Діагноз лімфоплазмоцитарної лімфоми/макроглобулінемії Вальденстрема зазвичай утруднений через відсутність специфічних морфологічних, імунофенотипових або хромосомних змін. Цей недолік робить диференціацію цього захворювання від інших малих В-клітинних лімфів на основі виключення. [8], 

Крім оцінки наявної симптоматики, для діагностики лімфоплазмоцитарної лімфоми необхідні загальний та біохімічний аналізи крові, коагулограма,  імуноелектрофорезу білків крові  з визначенням рівня  імуноглобуліну М у крові ; загальний аналіз сечі. [9]

Потрібна біопсія кісткового мозку, навіщо проводиться його пункція.

Проводиться інструментальна діагностика: УЗД лімфовузлів та селезінки, рентген кісток, КТ грудної та черевної порожнини, офтальмоскопія.

Диференціальна діагностика

Лімфоплазмоцитарна лімфома вважається діагнозом виключення, тому диференціальна діагностика проводиться з В-клітинним хронічним лімфоцитарним лейкозом, множинною мієломою, фолікулярною лімфомою, різними підвидами неходжкінської лімфоми, плазмоцитомозом.

Лікування лімфоплазмоцитарної лімфоми

Слід мати на увазі, що макроглобулінемія Вальденстрема або лімфоплазмоцитарна лімфома протягом багатьох років може бути безсимптомною та діагностуватись при зростанні рівня М-протеїну в крові.

Якщо симптому немає, проводиться активний моніторинг з регулярними обстеженнями та здачею аналізів.

На підставі наявної симптоматики та результатів лабораторних досліджень приймається рішення про початок терапії, яка залежить від багатьох факторів (наприклад, віку, прогресування захворювання та ін.).

Згідно з протоколом, початкове лікування пацієнтів з даним типом лімфоми зазвичай є поєднанням променевої терапії та хіміотерапії з введенням цитостатиків, наприклад,  Циклофосфаміду , Доксорубіцину, Вінкрістіну, а також кортикостероїдів – Метпреднізолону або Дексаметазону (Дексазону).

Доведено ефективність хіміотерапії препаратами групи моноклональних антитіл, зокрема  Ритуксимабом . [10]

У випадках генералізованого захворювання застосовується Ритуксимаб у комбінації із протипухлинними аналогами нуклеозидів (Пентостатином, Кладрібіном). При повільно прогресуючій хворобі з низьким рівнем моноклонального імуноглобуліну М, крім Ритуксимабу, використовується цитостатик Хлорамбуцил (Лейкеран). [11]

Для зниження в'язкості крові та стабілізації рівня її формених елементів застосовується  терапевтичний гемаферез .

При критично низькому рівні антитіл у крові – для запобігання супутнім повторним інфекціям – проводять замісну терапію імуноглобулінами.

Як відзначають онкогематологи, незважаючи на те, що лікування може призвести до ремісії хвороби, більшість пацієнтів спостерігають її рецидив. Якщо він виникає раніше, ніж через 24 місяці, може застосовуватися до такого протипухлинного препарату, як Ібрутініб (у формі таблеток). При пізніших рецидивах проводиться лікування за первісною схемою. [12],  [13], [14]

Профілактика

Фахівці визначають прогноз результату лімфоплазмоцитарної лімфоми згідно з міжнародною прогностичною системою оцінки основних параметрів: віку пацієнта та сироваткових рівнів гемоглобіну, тромбоцитів, бета-2-мікроглобуліну та моноклонального імуноглобуліну. [15], [16]

Середнє виживання при даному діагнозі - близько п'яти років, але майже 40% пацієнтів живуть десять років і більше.