Хвороба Гоше

Хвороба Гоше – це сфінголіпідоз, що виникає внаслідок дефіциту глюкоцереброзидази, що призводить до відкладення глюкоцереброзиду та пов'язаних з ним компонентів. Симптоми хвороби Гоше варіюються залежно від типу, але найчастіше включають гепатоспленомегалію або зміни ЦНС. Діагноз ставиться на основі аналізу ферментів лейкоцитів.

Хвороба Гоше — це рідкісне аутосомно-рецесивне захворювання, вперше описане в 1882 році, яке зустрічається переважно у євреїв-ашкеназі. Це найпоширеніше захворювання накопичення лізосом, спричинене дефіцитом ферменту бета-глюкоцереброзидази в лізосомах. Цей дефіцит призводить до накопичення субстрату ферменту в клітинах ретикулоендотеліальної системи по всьому організму, зокрема в клітинах печінки, кісткового мозку та селезінки.

Існує 3 типи хвороби Гоше.

• 1 тип (спостерігається у дорослих, має хронічний перебіг) не супроводжується нейронопатією – найлегший та найпоширеніший (серед євреїв-ашкеназі 1:500-2000) тип захворювання. Центральна нервова система не уражається.
• Тип 2 (вражає дітей, гострий перебіг з пошкодженням нейронів) зустрічається рідко. Окрім вісцеральних уражень, спостерігається масивне смертельне пошкодження нервової системи. Діти помирають у немовлячому віці.
• Тип 3 (ювенільний, має підгострий перебіг з пошкодженням нейронів) також зустрічається рідко. Він характеризується поступовим і нерівномірним ураженням нервової системи.

Поліморфізм хвороби Гоше зумовлений різноманітними мутаціями в структурному гені глюкоцереброзидази на хромосомі 1, хоча захворювання різного ступеня тяжкості може спостерігатися також у межах одного конкретного генотипу. Ключова роль у ступені пошкодження приписується реакції макрофагів у відповідь на накопичення глюкоцереброзиду, але її механізми невідомі. Однак повний аналіз специфічних генних мутацій дозволяє передбачити клінічний перебіг захворювання з виявленими генотипами.

Типова клітина Гоше має діаметр приблизно 70-80 мкм, овальну або полігональну форму та бліду цитоплазму. Вона містить два або більше гіперхроматичних ядер, зміщених до периферії, з фібрилами, що йдуть паралельно одна одній між ними. Клітина Гоше суттєво відрізняється від пінистих клітин ксантоматозу або хвороби Німана-Піка.

Електронно-мікроскопічне дослідження. Накопичуючийся бета-глюкоцереброзид, що утворюється внаслідок розпаду клітинних мембран, осідає в лізосомах та утворює довгі (20-40 мм) трубки, які видно під світловою мікроскопією. Подібні клітини можна знайти при хронічному мієлоїдному лейкозі та мієломі, при яких прискорений метаболізм бета-глюкоцереброзиду.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Симптоми хвороби Гоше

Зазвичай глюкоцереброзидаза гідролізує глюкоцереброзиди з утворенням глюкози та керамідів. Генетичні дефекти ферменту призводять до накопичення глюкоцереброзидів у тканинних макрофагах під час фагоцитозу, формуючи клітини Гоше. Накопичення клітин Гоше в периваскулярних просторах мозку викликає гліоз при нейронопатичних формах. Відомі три типи, що відрізняються епідеміологією, активністю ферменту та проявами.

Тип I (ненейропатичний) є найпоширенішим (90% пацієнтів).

Залишкова активність ферментів найвища. Євреї-ашкеназі мають найвищий ризик; частота носіїв становить 1:12. Початок захворювання варіюється від 2 років до похилого віку. Симптоми та ознаки включають спленомегалію, зміни кісток (наприклад, остеопенію, больові кризи, остеолітичні зміни з переломами), затримку росту, пізнє статеве дозрівання та екхімоз. Носові висипання та екхімоз внаслідок тромбоцитопенії є поширеними. Рентгенограми показують розширення кінців довгих кісток (деформація колби Ерленмейєра) та витончення кортикальної пластинки.

Тип II (гострий нейронопатичний) є найрідкіснішим і має найнижчу залишкову активність ферментів. Клінічні прояви з'являються в немовлячому віці. Симптоми та ознаки включають прогресуюче неврологічні порушення (наприклад, ригідність, судоми) та смерть до дворічного віку.

Тип III (підгострий нейронопатичний) є проміжним за частотою, активністю ферментів та клінічною тяжкістю. Симптоми з'являються в дитинстві. Клінічні прояви варіюються залежно від підтипу та включають прогресуючу деменцію та атаксію (Ілія), ураження кісток та вісцеральних органів (Ніб) та над'ядерний параліч з помутнінням рогівки (Шк). Якщо пацієнт переживає підлітковий вік, він або вона може прожити довго.

Симптоми хвороби Гоше

Діагностика хвороби Гоше

Діагноз ставиться на основі дослідження ферментів лейкоцитів. Статус носійства визначається, а типи диференціюються на основі аналізу мутацій. Хоча біопсія не є необхідною, діагностичними є клітини Гоше – навантажені ліпідами тканинні макрофаги в печінці, селезінці, лімфатичних вузлах або кістковому мозку, які мають характерний зморшкуватий або папероподібний вигляд.

Діагностика хвороби Гоше

[ 6 ]

Лікування хвороби Гоше

Ферментозамісна терапія плацентарною або рекомбінантною глюкоцереброзидазою ефективна при I та III типах; лікування для II типу відсутнє. Фермент модифікується для забезпечення ефективної доставки до лізосом. Пацієнтам, які отримують ферментозамісну терапію, потрібен рутинний моніторинг рівня гемоглобіну та тромбоцитів; рутинна оцінка розміру печінки та селезінки за допомогою КТ або МРТ; та рутинна оцінка уражень кісток за допомогою сканування кісток, двоенергетичної рентгенівської абсорбціометрії або МРТ.

Міглустат (100 мг перорально тричі на день), інгібітор глюкозилцерамідсинтетази, знижує рівень глюкоцереброзиду (субстрату для глюкоцереброзидази) та є альтернативою для пацієнтів, які не можуть отримувати замісну ферментну терапію.

Спленектомія може бути ефективною для пацієнтів з анемією, лейкопенією або тромбоцитопенією, або якщо збільшена селезінка викликає дискомфорт. Пацієнтам з анемією також може знадобитися переливання крові.

Лікування хвороби Гоше

Трансплантація кісткового мозку або стовбурових клітин забезпечує лікувальний засіб для пацієнтів із хворобою Гоше, але вважається крайнім заходом, оскільки захворюваність та смертність є значними.