Мітохондріальні хвороби

Мітохондріальні хвороби - велика гетерогенна група спадкових захворювань і патологічних станів, обумовлених порушеннями структури, функцій мітохондрій і тканинного дихання. За даними зарубіжних дослідників, частота цих захворювань у новонароджених складає 1: 5000.

ICD-10 код

Порушення обміну речовин, клас IV, Е70-Е90.

Вивчення природи цих патологічних станів було розпочато в 1962 році, коли група дослідників описала хвору 30 років з нетіреоідних гіперметаболізмом, м'язовою слабкістю і високим рівнем основного обміну. Було висловлено припущення про зв'язок цих змін з порушенням процесів окисного фосфорилювання в мітохондріях м'язової тканини. У 1988 р інші вчені вперше повідомили про виявлення мутації в мітохондріальної ДНК (мтДНК) у хворих з міопатією і оптичної нейропатією. Через 10 років були знайдені мутації ядерних генів, що кодують комплекси дихального ланцюга у дітей раннього віку. Таким чином, сформувався новий напрям в структурі дитячих хвороб - мітохондріальна патологія, мітохондріальні міопатії, мітохондріальні енцефаломіопатія.

Мітохондрії - внутрішньоклітинні органели, присутні у вигляді кількох сотень копій у всіх клітинах (крім еритроцитів) і продукують АТФ. Довжина мітохондрії 1,5 мкм, ширина 0,5 мкм. Їх оновлення відбувається безперервно протягом усього клітинного циклу. Органела має 2 мембрани - зовнішню і внутрішню. Від внутрішньої мембрани всередину відходять складки, звані кристами. Внутрішній простір заповнює матрикс - основна гомогенне або тонкозернисті речовина клітини. У ньому містяться кільцева молекула ДНК, специфічні РНК, гранули солей кальцію і магнію. На внутрішній мембрані фіксовані ферменти, що беруть участь в окисного фосфорилювання (комплекс цитохромів b, с, а й аЗ) і перенесення електронів. Це енергопреобразующая мембрана, яка перетворює хімічну енергію окисленнясубстратів в енергію, яка накопичується у вигляді АТФ, креатинфосфату і ін. На зовнішній мембрані зосереджені ферменти, що беруть участь в транспорті і окисленні жирних кислот. Мітохондрії здатні до самовідтворення.

Основна функція мітохондрій - аеробне біологічне окислення (тканинне дихання з використанням клітиною кисню) - система використання енергії органічних речовин з поетапним її вивільненням в клітці. В процесі тканинного дихання відбувається послідовний перенесення іонів водню (протонів) і електронів через різні сполуки (акцептори і донори) на кисень.

В процесі катаболізму амінокислот, вуглеводів, жирів, гліцерину утворюються вуглекислий газ, вода, ацетил-коензим А, піруват, оксалоацетат, кетоглутарат, які потім вступають в цикл Кребса. Утворилися іони водню акцептуються аденіннуклеотидів - адениновую (NAD ⁺ ) і флавіновими (FAD ⁺ ) нуклеотидами. Відновлені коферменти NADH і FADH окислюються в дихальної ланцюга, яка представлена 5 дихальними комплексами.

В процесі перенесення електронів накопичується енергія у вигляді АТФ, креатин-фосфату і інших макроергічних сполук.

Дихальна ланцюг представлена 5 білковими комплексами, які здійснюють весь складний процес біологічного окислення (табл. 10-1):

• 1-й комплекс - NADH-убіхінон-редуктаза (цей комплекс складається з 25 поліпетідов, синтез 6 з яких кодується мтДНК);
• 2-й комплекс - сукцинат-убіхінон-оксидоредуктаза (складається з 5-6 поліпептидів, включаючи сукцинатдегідрогеназу, кодується тільки мтДНК);
• 3-й комплекс - цитохром С-оксидоредуктаза (переносить електрони від коензиму Q на комплекс 4, складається з 9-10 білків, синтез одного з них кодується мтДНК);
• 4-й комплекс - цитохромоксидаза [складається з 2 цитохромов (а і аЗ), кодується мтДНК];
• 5-й комплекс - мітохондріальна Н ⁺ -АТФаза (складається з 12-14 субодиниць, здійснює синтез АТФ).

Крім того, електрони 4 жирних кислот, що піддаються бета-окислення, переносить електронпереносящіх білок.

В мітохондріях здійснюється ще один важливий процес - бета-окислення жирних кислот, в результаті якого утворюється ацетил-КоА і ефіри карнітину. У кожному циклі окислення жирних кислот відбуваються 4 ферментні реакції.

Перший етап забезпечують ацил-КоА-дегідрогенази (коротко-, середньо- і довголанцюгові) і 2 переносника електронів.

У 1963 р було встановлено, що мітохондрії мають власний унікальний геном, успадковані по материнській лінії. Він представлений єдиній невеликій кільцевої хромосомою довжиною 16 569 пар основ, що кодує 2 рибосомальні РНК, 22 транспортні РНК і 13 субодиниць ферментних комплексів електронно-транспортного ланцюга (сім з них відносяться до комплексу 1, один - до комплексу 3, три - до комплексу 4, два - до комплексу 5). Більшість мітохондріальних білків, що беруть участь в процесах окисного фосфорилювання (близько 70), кодуються ядерної ДНК і лише 2% (13 поліпетідов) синтезуються в мітохондріальному матриксе під контролем структурних генів.

Будова і функціонування мтДНК відрізняється від ядерного геному. По-перше, вона не містить інтронів, що забезпечує високу щільність генів в порівнянні з ядерної ДНК. По-друге, більшість мРНК не містить 5'-3'-нетрансльовані послідовності. По-третє, мтДНК має D-петлю, яка представляє собою її регуляторну область. Реплікація є двоступеневий процес. Виявлено також відмінності генетичного коду мтДНК від ядерної. Особливо слід відзначити, що існує велика кількість копій першої. Кожна мітохондрія містить від 2 до 10 копій і більше. З огляду на той факт, що клітини можуть мати в своєму складі сотні і тисячі мітохондрій, можливе існування до 10 тис. Копій мтДНК. Вона дуже чутлива до мутацій і в даний час ідентифіковано 3 типи таких змін: точкові мутації білків, що кодують мтДНК-гени (mit- мутації), точкові мутації мтДНК-тРНК-генів (sy / 7-мутації) і великі перебудови мтДНК (р- мутації).

У нормі весь клітинний генотип мітохондріального геному ідентичний (гомоплазмія), однак при виникненні мутацій частина генома залишається ідентичною, а інша - зміненої. Таке явище називається гетероплазмії. Прояв мутантного гена відбувається тоді, коли кількість мутацій досягає певного критичного рівня (порога), після чого настає порушення процесів клітинної біоенергетики. Це пояснює те, що при мінімальних порушеннях в першу чергу будуть страждати найбільш енергозавісмие органи і тканини (нервова система, головний мозок, очі, м'язи).

Симптоми мітохондріальних хвороб

Мітохондріальні захворювання характеризуються вираженим різноманітністю клінічних проявів. Оскільки самі енергозалежні системи - м'язова і нервова системи, вони уражаються в першу чергу, тому розвиваються найбільш характерні ознаки.

Симптоми мітохондріальних хвороб

Класифікація

Єдиної класифікації мітохондріальних захворювань не існує через невизначеність вкладу мутацій ядерного генома в їх етіологію і патогенез. Існуючі класифікації засновані на 2 принципах: участі мутантного білка в реакціях окисного фосфорилювання і кодується чи мутантний білок мітохондріальної або ядерної ДНК.

Класифікація мітохондріальних хвороб

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]

Діагностика мітохондріальних хвороб

Морфологічним дослідженням при діагностиці мітохондріальної патології надають особливого значення. З огляду на велику інформативною значимості часто потрібні проведення біопсії м'язової тканини і гистохимическое дослідження отриманих біоптатів. Важлива інформація може бути отримана при одночасному дослідженні матеріалу за допомогою світлової та електронної мікроскопії.

Діагностика мітохондріальних хвороб

[9], [10]

Лікування мітохондріальних хвороб

До теперішнього часу ефективне лікування мітохондріальних хвороб залишається невирішеною проблемою. Це пов'язано з кількома факторами: труднощами ранньої діагностики, малої вивченістю окремих ланок патогенезу хвороб, рідкістю деяких форм патології, тяжкістю стану хворих в зв'язку з Мультисистемність ураження, що ускладнює оцінку проведеного лікування, відсутністю єдиного погляду на критерії ефективності терапії. Шляхи медикаментозної корекції базуються на досягнутих знаннях патогенезу окремих форм мітохондріальних хвороб.

Лікування мітохондріальних хвороб