Лімфангіолейоміоматоз (лейоміоматоз): причини, симптоми, діагностика, лікування

Лімфангіолейоміоматоз (лейоміоматоз) – це доброякісне розмноження гладком’язових клітин у всіх частинах легені, включаючи легеневі кровоносні та лімфатичні судини, а також плевру. Лімфангіолейоміоматоз (лейоміоматоз) – рідкісне захворювання, яке зустрічається виключно у молодих жінок. Причина невідома. Воно проявляється задишкою, кашлем, болем у грудях та кровохарканням; часто розвивається спонтанний пневмоторакс.

Захворювання підозрюють на основі клінічних проявів та результатів рентгенографії грудної клітки, і підтверджують його за допомогою комп'ютерної томографії високої роздільної здатності. Прогноз невідомий, але захворювання прогресує повільно та часто призводить до дихальної недостатності та смерті протягом кількох років. Радикальним методом лікування лімфангіолейоміоматозу є трансплантація легень.

Лімфангіолейоміоматоз (лейоміоматоз), дисемінований – патологічний процес, що характеризується пухлиноподібним розростанням гладком’язових волокон вздовж дрібних бронхів, бронхіол, стінок кровоносних та лімфатичних судин легень з подальшим мікрокістозним перетворенням легеневої тканини. Захворювання вражає лише жінок віком 18-50 років.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Що викликає лімфангіолейоміоматоз?

Лімфангіолейоміоматоз – це захворювання легень, яке вражає виключно жінок, переважно віком від 20 до 40 років. Найбільший ризик мають представники європеоїдної раси. Лімфангіолейоміоматоз зустрічається з частотою менше 1 на 1 мільйон людей і характеризується доброякісною проліферацією атипових гладком'язових клітин у грудній клітці, включаючи паренхіму легень, кровоносні та лімфатичні судини та плевру, що призводить до зміненої архітектури легень, кістозної емфіземи та прогресуючого зниження функції легень. Це захворювання включено до цього розділу, оскільки пацієнтам з лімфангіолейоміоматозом іноді помилково ставлять діагноз IBLAR.

Причина лімфангіолейоміоматозу невідома. Приваблива гіпотеза про те, що жіночі статеві гормони відіграють певну роль у патогенезі захворювання, залишається недоведеною. Лімфангіолейоміоматоз зазвичай виникає спонтанно та має багато спільного з туберозним склерозом. Лімфангіолейоміоматоз також зустрічається у деяких пацієнтів із синдромом Туберозного склерозу; тому було висловлено припущення, що це особлива форма синдрому Туберозного склерозу. Мутації в генному комплексі комплексу туберозного склерозу-2 (TSC-2) були описані в клітинах лімфангіолейоміоматозу та в ангіоміоліпомах. Ці дані вказують на одну з двох можливостей:

1. Соматичний мозаїцизм мутацій TSC-2 у легенях та нирках призводить до появи вогнищ захворювання серед нормальних клітин цих тканин (хоча поява ізольованих ділянок захворювання цілком очікувана);
2. Лімфангіолейоміоматоз – це поширення тканини ангіоміоліпоми в легені, подібне до того, що спостерігається при синдромі доброякісної метастатичної лейоміоми.

Характерними є такі патоморфологічні ознаки захворювання:

• значна щільність легень, багато дрібних вузликів діаметром 0,3-0,7 см, білуватого кольору, заповнених рідиною, вони розташовані субплеврально;
• наявність великих повітряних порожнин у певних ділянках легень;
• гіперплазія лімфатичних вузлів;
• дифузна проліферація гладком'язових волокон в інтерстиції легень (міжальвеолярному, периваскулярному, перибронхіальному, субплевральному, по ходу лімфатичних судин);
• деструктивні зміни стінок кровоносних і лімфатичних судин, стінок бронхів та альвеол;
• формування мікрокістозної «стільникової» легені;
• розвиток пневмогемохілотроксу внаслідок руйнування стінок кровоносних і лімфатичних судин легень та розриву субплевральних кіст.

Зазначені патоморфологічні прояви характерні для дифузної форми захворювання.

Вогнищева форма (лейоміоматоз) характеризується розвитком пухлиноподібних утворень у паренхімі легень – лейоміом.

Симптоми лімфангіолейоміоматозу

Початкові прояви включають задишку та, рідше, кашель, біль у грудях та кровохаркання. Загалом, прояви зазвичай легкі, але у деяких пацієнтів можуть бути хрипи або свистяче дихання. Спонтанний пневмоторакс є поширеним явищем. Також можуть виникати прояви обструкції лімфатичних проток, включаючи хілоторакс, хілозний асцит та хілурію. Вважається, що погіршення стану відбувається під час вагітності та, можливо, під час авіаперельотів; останнє особливо протипоказано при нових або погіршенні респіраторних проявів; пневмотораксі або кровохарканні в анамнезі; та ознаках великих субплевральних бульозних або кістозних змін на КТ високого ризику. Ангіоміоліпоми нирок (гамартоми, що складаються з гладких м'язів, кровоносних судин та жирової тканини) зустрічаються у 50% пацієнтів і, хоча зазвичай безсимптомні, можуть спричиняти кровотечу, яка в міру прогресування зазвичай проявляється гематурією або болем у боці.

Тривалий час захворювання протікає безсимптомно. У запущеній стадії характерними симптомами лімфангіолейоміоматозу є:

• задишка, спочатку турбує лише під час фізичного навантаження, пізніше стає постійною;
• біль у грудях, що посилюється під час дихання;
• кровохаркання (періодичний симптом);
• рецидивуючий спонтанний пневмоторакс – спостерігається у 1/3-1/2 пацієнтів, проявляється раптовим інтенсивним болем у грудях, задишкою, відсутністю везикулярного дихання та тимпанічним тоном перкуторного звуку на ураженій стороні;
• хілоторакс – скупчення хілозної рідини в плевральній порожнині (з однієї або обох сторін). У міру розвитку хілотораксу посилюється задишка, при перкусії над ділянкою випоту з’являється інтенсивний тупий звук, дихання в цій ділянці відсутнє; хілозна рідина знову накопичується після її видалення. Характерно, що розвиток пневмотораксу та хілотораксу збігається з менструацією;
• Хілоперикардит та хілозний асцит розвиваються в міру прогресування захворювання, і їх поява також збігається з менструацією;
• розвиток хронічної легенево-серцевої недостатності (симптоми див. у розділі «Легенева гіпертензія»).

Вогнищева форма захворювання протікає безсимптомно та виявляється рентгенологічно. У деяких випадках захворювання набуває системного характеру – лейоміоми розвиваються в черевній порожнині, заочеревинному просторі, матці, кишечнику, нирках.

Вагітність, пологи та прийом контрацептивів сприяють активації захворювання.

Діагностика лімфангіолейоміоматозу

Лімфангіолейоміоматоз підозрюють у молодих жінок із задишкою, інтерстиціальними змінами, нормальною або збільшеною життєвою ємністю легень на рентгенографії грудної клітки, спонтанним пневмотораксом та/або хілозним випотом. Підтвердження діагнозу можливе за допомогою біопсії, але завжди спочатку слід провести комп'ютерну томографію високого тиску (КТВР). Виявлення множинних дрібних, дифузно розподілених кіст є патогномонічним для лімфангіолейоміоматозу.

Біопсія проводиться лише за наявності сумнівів у результатах КТВР. Гістологічне виявлення аномальної проліферації гладком'язових клітин (клітин лімфангіолейоміоматозу), пов'язаної з кістозними змінами, підтверджує наявність захворювання.

Результати досліджень функції легень також підтверджують діагноз і особливо корисні для моніторингу динаміки процесу. Типові зміни включають появу обструктивних або змішаних (обструктивних та рестриктивних) типів розладів. Легені зазвичай гіпераеровані, зі збільшенням загальної ємності легень (ЗЄЛ) та повітряності грудної клітки. Зазвичай спостерігається затримка повітря (збільшення залишкового об'єму (ЗОЛ) та співвідношення ЗОЛ/ЗЄЛ). PaO2 та дифузійна здатність для монооксиду вуглецю також зазвичай знижені _. У більшості пацієнтів також спостерігається зниження працездатності.

[ 5 ], [ 6 ]

Лабораторна діагностика лімфангіолейоміоматозу

1. Загальний аналіз крові – без суттєвих змін. У деяких пацієнтів спостерігається еозинофілія, часто підвищується ШОЕ, особливо при розвитку пневмохілотораксу.
2. Загальний аналіз сечі – може спостерігатися незначна протеїнурія (симптом неспецифічний та непостійний);
3. Біохімічний аналіз крові – іноді спостерігається гіперхолестеринемія, можливе підвищення рівня альфа2- та гамма-глобулінів, амінотрансфераз, загальної лактатдегідрогенази, ангіотензинперетворюючого ферменту.
4. Дослідження плевральної рідини. Хілоторакс надзвичайно характерний для лімфангіолейоміоматозу. Плевральна рідина має такі характерні ознаки:
   • колір молочно-білий;
   • каламутність рідини залишається після центрифугування;
   • вміст тригліцеридів більше 110 мг%;
   • містить хіломікрони, які виявляються за допомогою електрофорезу ліпопротеїнів у поліакриламідному гелі.

Інструментальна діагностика лімфангіолейоміоматозу

1. Рентгенологічне дослідження легень. При дифузній формі захворювання характерними рентгенологічними ознаками є посилення легеневого малюнка внаслідок розвитку інтерстиціального фіброзу та дифузні множинні дрібновогнищеві (міліарні) затемнення. Згодом, через утворення множинних дрібних кіст, з'являється картина «стільникової легені».

Вогнищева форма характеризується затемненими ділянками від 0,5 до 1,5 см у діаметрі з чіткими межами.

При розвитку пневмотораксу визначається колабована легеня, стиснута повітрям; при розвитку хілотораксу – інтенсивна однорідна тінь (внаслідок випоту) з косою верхньою межею.

2. Комп'ютерна томографія легень виявляє ті ж зміни, але набагато раніше, включаючи кістозні та бульозні утворення.
3. Дослідження вентиляційної здатності легень. Характерно, що залишковий об'єм легень збільшується через утворення множинних кіст. У більшості пацієнтів також спостерігається обструктивний тип дихальної недостатності (зниження ОФВ1). У міру прогресування захворювання виникає також рестриктивна дихальна недостатність (зниження ЖЕЛ).
4. Аналіз газів крові. У міру розвитку дихальної недостатності з'являється артеріальна гіпоксемія, знижується парціальний тиск кисню, особливо після фізичного навантаження.
5. ЕКГ. У міру прогресування захворювання виявляються ознаки гіпертрофії міокарда правого передсердя та правого шлуночка (див. «Легенева гіпертензія»).
6. Біопсія легені. Для підтвердження діагнозу проводиться біопсія тканини легені. Інформативною є лише відкрита біопсія легені. Біопсія виявляє дифузну проліферацію гладком'язових волокон в легеневому інтерстиції.

Програма скринінгу на лімфангіолейоміоматоз

1. Загальні аналізи крові та сечі.
2. Біохімічний аналіз крові – визначення холестерину, тригліцеридів, загального білка, білкових фракцій, білірубіну, трансаміназ.
3. Рентгенологічне дослідження легень.
4. Дослідження плевральної рідини – оцінка кольору, прозорості, щільності, цитологія, біохімічний аналіз (визначення холестерину, тригліцеридів, глюкози).
5. ЕКГ.
6. УЗД органів черевної порожнини та нирок.
7. Відкрита біопсія легені з подальшим гістологічним дослідженням зразків біопсії.

Лікування лімфангіолейоміоматозу

Стандартним методом лікування лімфангіолейоміоматозу є трансплантація легень, але захворювання може рецидивувати в трансплантаті. Альтернативні методи лікування, такі як гормональна терапія прогестинами, тамоксифен та оофоректомія, зазвичай неефективні. Пневмоторакс також може бути проблематичним, оскільки він може часто рецидивувати, бути двостороннім та стійким до стандартної терапії. Рецидивуючі пневмоторакси вимагають декортикації легень, плевродезу (з тальком або іншими речовинами) або плевректомії. У Сполучених Штатах пацієнти можуть отримати психологічну підтримку від Фонду лімфангіолейоміоматозу.

Який прогноз при лімфангіолейоміоматозі?

Лімфангіолейоміоматоз має неясний прогноз через надзвичайну рідкість захворювання та значну варіабельність клінічного стану пацієнтів з лімфангіолейоміоматозом. Загалом, захворювання прогресує повільно, зрештою призводячи до дихальної недостатності та смерті, але тривалість життя значно варіюється в різних джерелах. Пацієнткам слід знати, що прогресування захворювання може прискоритися під час вагітності. Медіана виживання становить приблизно 8 років з моменту постановки діагнозу.