Рак яєчок

Рак яєчок - найпоширеніший солідний раку чоловіків у віці 15-35 років.

Захворюваність в 2,5-20 разів вище у хворих з крипторхізм, навіть коли неопустівшегося яєчко було опущено хірургічно. Рак може також розвинутися в нормально опустилося яєчку. Причина раку яєчок невідома.

Епідеміологія

Рак яєчок складають 0,5% всіх злоякісних новоутворень у чоловіків, найбільш часто зустрічаються у віці 15-44 років і виступають основною причиною смерті серед злоякісних новоутворень у цій віковій групі.

Приблизно 90-95% первинних пухлин яєчка доводиться на герміногенні (несеміномние і семіномних) пухлини, 5-10% - на негерміногенние (лейдігома, сертоліома, гонадобластома і ін.). Рак яєчка, як і крипторхізм, дещо частіше виникають у правому яєчку. Первинні пухлини яєчка в 1-2% випадків двосторонні. Приблизно у 50% хворих в анамнезі є вказівки на одно- або двосторонній крипторхізм. Первинні двосторонні пухлини можуть виникати як синхронно, так і метахронно, але, як правило, належать до одного гістологічного типу. З первинних пухлин яєчка двосторонньої найчастіше буває семінома, з вторинних - лімфома.

В даний час відбувається неухильне зростання захворюваності на рак яєчка. За останні 5 років, за даними світової статистики, вона зросла, в середньому, на 30%.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Причини раку яєчок

Фактори, тим чи іншим шляхом призводять до атрофії яєчка ( крипторхізм, хімічні фактори, травми, ідіопатична атрофія яєчка, а також різні інфекційні захворювання) також можуть провокувати рак яєчок. У чоловіків з гіпотрофією яєчок підвищений ризик розвитку раку яєчка.

У нормально функціонуючих клітинах білок р53 практично не визначається. Він виступає важливим чинником, що впливає на проліферацію клітин і апоптоз. При багатьох злоякісних новоутвореннях виявляють мутацію гена р53. Як правило, виявлення мутантного функціонально неактивного р53 - показник поганого прогнозу і стійкості до проведеного лікування. При герміногенних пухлинах яєчка відзначають підвищену утворення нормального білка р53. Що, можливо, пояснює унікальну чутливість цих пухлин до хіміо- і променевої терапії.

У більшості випадків рак яєчок виникає в прімордіальних гермінативних клітинах. Пухлини зародкових клітин характеризуються як семиноми (40%) або несеміноми (пухлини, що містять будь-які несеменомние елементи). Несеміноми включають тератоми, ембріональні раки, ендодермального синусові пухлини (пухлини жовткового мішка) і хорікарціноми. Поширені гістологічні комбінації; наприклад тератокарциномах може включати тератому і ембріональний рак. Функціональні інтерстиціальні раки яєчка зустрічають рідко.

Навіть у пацієнтів з очевидно локалізованими пухлинами можуть бути приховані регіонарні або вісцеральні метастази. Ризик метастазування найвищий для хориокарциноме і найнижчий для тератоми.

Пухлини, що виникають в епідідіміса, придатках яєчка і сім'яного канатика, є зазвичай доброякісними фібромами, фіброаденома, аденоматозними пухлинами і липомами. Саркоми, частіше рабдоміосаркоми, зустрічають рідко, частіше у дітей.

[8], [9], [10], [11]

Фактори ризику

• Крипторхізм - основний фактор ризику розвитку раку яєчка. Якщо яєчко не опускається про мошонку, ризик захворювання збільшується в 5 разів у порівнянні із загальною популяцією. Ризик стає значно вище (більш ніж в 10 разів) У чоловіків з двостороннім крипторхізм. На тлі крипторхізму виникають 7-10% пухлин яєчка, найчастіше семінома. Однак в 5-10% випадків пухлина виникає в нормально опустилося яєчку, на протилежному боці.
• Токсикоз вагітних, перенесений матір'ю через гиперсекреции естрогенів, або тривалий прийом естрогенів під час вагітності підвищують ризик виникнення раку яєчка у синів.
• Надлишок естрогену в навколишньому середовищу внаслідок забруднення пестицидами (діоксин, поліхлоровані дифенолу, фітоестрогени) також призводить до підвищення захворюваності на рак яєчка.
• Генетичні чинники ризику. Дослідження сімейних випадків раку яєчка підтверджує їх значення в етіології новоутворень. При сімейному анамнезі захворювання ризик розвитку раку яєчка для батьків і синів хворих підвищений в 2-4 рази, а для братів хворих - в 8-10 разів у порівнянні із загальною чоловічий популяцією. Також розглядають можливість рецесивного успадкування раку яєчка.
• Синдром Клайнфельтера.
• Зв'язатися зі свинцем.
• Безпліддя.

[12]

Патогенез

Фактори, тим чи іншим шляхом призводять до атрофії яєчка (крипторхізм, хімічні фактори, травми, ідіопатична атрофія яєчка, а також різні інфекційні захворювання) також можуть призводити до розвитку раку яєчка. У чоловіків з гіпотрофією яєчок підвищений ризик розвитку раку яєчка.

У нормально функціонуючих клітинах білок р53 практично не визначається. Він виступає важливим чинником, що впливає на проліферацію клітин і апоптоз. При багатьох злоякісних новоутвореннях виявляють мутацію гена р53. Як правило, виявлення мутантного функціонально неактивного р53 - показник поганого прогнозу і стійкості до проведеного лікування. При герміногенних пухлинах яєчка відзначають підвищену утворення нормального білка р53, що, можливо, пояснює унікальну чутливість цих пухлин до хіміо- і променевої терапії.

[13], [14], [15], [16], [17], [18], [19]

Симптоми раку яєчок

Більшість пацієнтів звертаються з об'ємним утворенням мошонки, яке безболісно або іноді супроводжується помірним болем. У небагатьох пацієнтів кровотеча в пухлина може викликати гостру місцеву біль. Багато виявляють рак яєчок самостійно, при самообстеженні або після незначної травми.

Симптоми раку яєчка складається з ознак, обумовлених первинної пухлиною і метастазами. Найбільш ранні симптоми раку яєчка: збільшення яєчка, відчуття тяжкості в мошонці, пальпована пухлина у відповідній частині мошонки.

Близько 10% хворих звертаються до лікаря з приводу гострого болю в яєчку. Вона зазвичай обумовлена крововиливом або інфарктом яєчка. Біль рідко виникає в початкових стадіях захворювання і з'являється при значному підвищенні внутріяічкового тиску, проростанні мошонки або сім'яного канатика, що відповідає поширеним формам захворювання.

Приблизно 10% хворих звертаються до лікаря зі скаргами, зумовленими метастазами (найчастіше це біль в попереку через стискання спинномозкових корінців метастазами в поперекові лімфатичні вузли). Порушення відтоку сечі по сечоводу може призводити до появи скарг, пов'язаних з розвитком ниркової недостатності. Крім того, можуть виникати кашель і задишка при метастазах в легені, втрата апетиту, нудота і блювота при метастазах в лімфатичні вузли, розташовані позаду дванадцятипалої кишки, біль в кістках, скарги, пов'язані з кишковою непрохідністю, а також набряки ніг при здавленні нижньої порожнистої вени .

Рідко першим симптомом пухлини яєчка стає гемоспермія. Приблизно у 10% хворих захворювання протікає безсимптомно. В цьому випадку пухлина зазвичай виявляють випадково самі хворі, його статевий партнер або при обстеженні з приводу травми яєчка.

При негерміногенних пухлинах яєчка можуть виникати симптоми раку яєчок, пов'язані з гормональними порушеннями. При цих новоутвореннях приблизно в кожному третьому випадку виникає гінекомастія, обумовлена виробленням пухлинної тканиною значної кількості хоріонічного гормону.

Крім того, у дорослих можливі зниження лібідо, імпотенція і фемінізація, обумовлені гіперестрогенією, а у дітей - маскулінізація (макрогенітосомія, оволосіння на лобку, зміна голосу, гірсутизм, передчасне розвиток кісткової і м'язової систем, часті ерекції) внаслідок підвищеного вироблення андрогенів пухлиною.

Форми

Гістологічна класифікація пухлин яєчка

• Герміногенние пухлини (розвиваються з насіннєвого епітелію).
  • Пухлини одного гістологічної будови:
    • семінома;
    • сперматоцітарная семінома;
    • ембріональний рак;
    • пухлина жовткового мішка (ембріональний рак інфантильного типу, пухлина ентодермального синуса):
    • поліембріома;
    • хориокарцинома;
    • тератома (зріла, незріла, із злоякісною трансформацією).
  • Пухлини більш ніж одного гістологічного типу:
    • тератокарциномах (ембріональний рак і тератома);
    • хориокарцинома;
    • інші поєднання.
• Пухлини строми статевого тяжа.
  • Добре диференційовані форми:
    • лейдігома;
    • сертолімус;
    • гранулёзоклеточная пухлина.
  • Змішані форми.
  • Чи не повністю диференційовані пухлини
• Пухлини і пухлиноподібні ураження, що містять гермінативні клітини і клітини строми статевого тяжа.
  • Гонадоластома.
  • Інші.
• різні пухлини
  • Карциноїд.
• Пухлини лімфоїдної та кровотворної тканини.
• Вторинні пухлини.
• Пухлини прямих канальців, мережі яєчка, придатка, сім'яного канатика, капсули. Підтримують структур, рудиментарних утворень.
  • Аденоматозний пухлина.
  • Мезотеліомою.
  • Аденома.
  • Рак.
  • Меланотіческіе нейроектодермальна пухлина.
  • Пухлина Бреннера.
  • Пухлини м'яких тканин:
    • ембріональна рабдоміосаркома;
    • інші.
• Неклассіфіціруемие пухлини.
• Пухлиноподібні ураження.
  • Епідермальний (епідермоїдний) кіста.
  • Неспецифічний орхіт.
  • Неспецифічний гранулематозний орхіт.
  • Специфічний орхіт.
  • Малакоплакія.
  • Фіброматозний періорхіт.
  • Сперматоцітная гранульома.
  • Липогранулёма.
  • Надниркових залишки.
• Інші.

Найбільш поширені форми пухлин яєчка

• Семинома. На частку семиноми припадає 35% герміногенних пухлин яєчка. Описано три гістологічні варіанти, хоча прогноз при пухлинах однаковою стадії від гістологічного варіанту не залежить. Класичну Сьомін виявляють в 85% всіх випадків семиноми. Вона найчастіше виникає у віці 30-40 років. При семіноме в 10-15% випадків виявляють секрецію лХГ. Анапластична семінома менш диференційована в порівнянні з класичною і становить 5-10% Сьоміним. Однак, як уже зазначалося, прогноз при анапластичної або класичної семіноме однієї і тієї ж стадії однаковий. В 5-10% випадків діагностують сперматоцітную Сьомін. Більш ніж в 50% випадків сперматоцітная семінома виникає у віці старше 50 років.
• Ембріональний рак яєчок складає майже 20% герміногенних пухлин яєчка. Характерні виражений поліморфізм клітин і нечіткі межі між ними. Часто зустрічаються мітози і гігантські клітини. Вони можуть розташовуватися пластами або утворювати ацінарние, тубулярні або папілярні структури. Можуть виникати великі ділянки крововиливів і некрозу.
• Тератома. На частку тератом припадає 5% герміногенних пухлин яєчка. Вона може виникати як у дітей, так і у дорослих, буває зрілої і незрілої. Ця пухлина складається з похідних двох або трьох зародкових листків. Макроскопічно вона має порожнини різного розміру, заповнені студенистим або слизовим вмістом. В яєчку вкрай рідко зустрічають зрілі кістозні тератоми (дермоїдна кісти), типові для яєчників.
• Хоріокарцинома яєчок. У чистому вигляді хоріокарциному виявляють вкрай рідко (менш ніж в 1% випадків). Ця пухлина, як правило, невелика, розташована в товщі яєчка. На розрізі в центрі пухлини часто видно крововилив. Хоріокарцинома - агресивна пухлина, схильна до раннього гематогенному метастазування. Велика диссеминация можлива навіть при невеликій первинної пухлини.
• Пухлина жовткового мішка іноді називають пухлиною ендодермального синуса, або ембріональним раком незрілого типу. Це найпоширеніша герміногенна пухлина яєчка у дітей. У дорослих її зазвичай виявляють у складі змішаних герміногенних пухлин. Пухлина секретує АФП
• Поліембріома - ще одна вкрай рідкісна пухлина яєчка. Вона містить ембріоідние тільця, що нагадують двотижневий ембріон.
• Змішані герміногенні пухлини складають 40% герміногенних пухлин яєчка. У більшості випадків (25% герміногенних пухлин яєчка) вони представлені поєднанням тератоми і ембріонального раку (тератому-карцинома). До 6% герміногенних пухлин яєчка становлять змішані пухлини, що містять елементи семиноми. Ці пухлини лікують як несеміномние.
• Внутріканальцевое герміногенні пухлини. В одному з досліджень у хворих з односторонньою герміногенной пухлиною яєчка в 5% випадків в іншому яєчку виявили внутріканальцевое герміногенні пухлини (рак in situ). Це більш ніж в 2 рази перевищує частоту двостороннього ураження при первинних пухлинах яєчка. Клінічний перебіг внутріканальцевое герміногенних пухлин яєчка не вивчено. У деяких хворих розвиваються інвазивні герміногенні пухлини.

Клінічно найбільш важливим вважають поділ всіх герміногенних пухлин яєчка на семиноми і несеміноми, що істотно впливає на вибір підходу до лікування. Подальше підрозділ несеміномних пухлин яєчка не грає великої ролі.

Класифікація ВООЗ (1977) докладно розглядає різні гістологічні варіанти герміногенних пухлин яєчка, не враховувала єдності їх походження та можливості подальшої диференціювання в інші морфологічні типи в процесі канцерогенезу.

Нова гістологічна класифікація, запропонована в 1992 році, виходить із уявлення про єдине походження всіх герміногенних пухлин яєчка з карциноми in situ. Все герміногенні пухлини, за винятком спермацітоми, запропоновано називати гоноцітомамі. Останні поділяють на Сьоміна (класична і анаплазовані, що характеризуються більш агресивним перебігом), тератогенні гоноцитів і анаплазовані герміногенних пухлина. Має ознаки як семиноми, так і тератогенної гоноцітоми.

Стовбурові клітини тератогенної гоноцітоми плюропотентна і здатна диференціюватися в різні види тератом (зрілу і незрілу), Епібласт (в старій класифікації - ембріональний рак) і екстраембріональние елементи, до яких відносять пухлина жовткового мішка і хоріокарциному.

[20], [21]

Класифікація Міжнародної групи з вивчення герментатівних пухлин

[22], [23]

Несеміномние герміногенні пухлини

• Хороший прогноз (при наявності всіх ознак):
  • рівень АФП в сироватці крові менше 1000 нг / мл;
  • рівень хоріонічного гонадотропіну в сироватці крові менше 5000 мМО / мл;
  • активність ЛДГ в сироватці крові менш 675 ОД / л;
  • відсутність внегонадной пухлини середостіння;
  • відсутність метастазів в печінку, кістки, головний мозок.
• Помірний прогноз (при наявності всіх ознак):
  • рівень АФП в сироватці крові 1000-10 000 нг / мл;
  • рівень хоріонічного гонадотропіну в сироватці крові 5000-50 000 мМО / мл;
  • активність ЛДГ в сироватці крові 675-4500 ОД / л;
  • відсутність внегонадной пухлини середостіння;
  • відсутність метастазів в печінку, кістки, головний мозок.
• Поганий прогноз (при наявності хоча б однієї ознаки):
  • рівень АФП в сироватці крові більше 10 000 нг / мл;
  • рівень бета-хоріонічного гонадотропіну в сироватці крові більше 50 000 мМО / мл;
  • активність ЛДГ в сироватці крові понад 4500 ОД / л;
  • наявність внегонадной пухлини середостіння;
  • наявність метастазів в печінку, кістки, головний мозок.

Семіноми

• Хороший прогноз: відсутність метастазів в печінку, кістки, головний мозок.
• Помірний прогноз: наявність метастазів в печінку, кістки, головний мозок.

Завдяки появі нових цитостатиків і розробці нових схем поліхіміотерапії виживаність при пухлинах яєчка статистично значимо підвищується. П'ятирічна виживаність збільшилася з 78% в 1974-1976 роках до 91% в 1990-1995 роках.

Діагностика раку яєчок

При огляді часто визначають асиметрію мошонки. Іноді другий яєчко не видно з-за різкого збільшення іншого, ураженого пухлиною. При паховій ретенції пухлина яєчка має вигляд щільного або кулястого випинання в паховій області. Як правило, пухлини визначають як щільні утворення з гладкою горбистої поверхнею.

При вторинної водянці пальпаторно пухлина має мягкоеластіческой консистенцію. Також необхідно обмацати насіннєвий канатик, іноді вдається визначити перехід пухлини з яєчка на насіннєвий канатик. Найчастіше пухлини яєчка безболісні при пальпації.

Лабораторна діагностика раку яєчок

В даний час практичне значення в діагностиці герміногенних пухлин яєчка мають три основні показники: АФП, бета-ХГЧ і ЛДГ.

Визначення рівня пухлинних маркерів дозволяє припускати гістологічну будову герміногенной пухлини.

Групи новоутворень яєчка в залежності від концентрації маркерів.

• Група пухлин, які не виробляють АФП і бета-субодиницю ХГ. До них відносять семиноми, зрілі тератоми і ембріональні карциноми чистого типу. Серед клітин ембріонального раку можуть міститися гігантські клітини синцитіотрофобласту, які виробляють незначну кількість ХГЧ.
• Група маркер-продукують пухлин. До них відносять близько 80% герміногенних пухлин (пухлини жовткового мішка, що виробляють АФП, хориокарциноме, секретуючі ХГЧ, змішані пухлини, що виробляють АФП і / або ХГЛ).

З огляду на суттєві відмінності в лікувальному підході до семіномних і несеміномних пухлин яєчка, визначення рівня АФП і ХГЧ має важливе практичне значення. Часто пухлинні маркери виявляються більш показовими, ніж рутинне гістологічне дослідження пухлини.

Підвищення рівня АФП сироватки крові у хворого семіномой без метастазів в печінку необхідно розцінювати як ознака наявності елементів жовткового мішка в пухлини. Збільшення концентрації ХГЛ виявляють у 15% хворих з семіномой через наявність в пухлині несеміномних елементів або, набагато рідше, присутності гігантських клітин синцитіотрофобласту.

Якщо на стадії I-II семиноми рівень ХГЧ не перевищує в 1,5 рази верхню межу норми, змінювати лікувальний підхід не слід. Однак в разі підвищення сироваткового ХГЧ при первинної пухлини невеликого розміру або несумісним з його рівнем кількістю гігантських клітин синцитіотрофобласту в пухлини, необхідно розцінювати захворювання як пухлина змішаного будови і змінити схему лікування.

Крім цього, підвищення рівня АФП і ХГЧ при наявності незмінених яєчок дозволяє запідозрити внегонадного герміногенних пухлину на ранніх стадіях.

Визначення концентрації пухлинних маркерів сироватки крові до і через 5-6 днів після видалення первинної пухлини дозволяє уточнити клінічно встановлену стадію захворювання, що дозволяє знизити частоту помилок на 35%.

Рівень пухлинних маркерів визначають у всіх хворих з герміногеннимі пухлинами під час лікування і спостереження через певні проміжки часу в залежності від ступеня поширеності захворювання. Після радикального видалення пухлини рівень маркерів повинен знижуватися до нормальних значень відповідно до їх періодами напіврозпаду (АФП менше 5 днів, ХГЧ - 1-2 дня).

При збереженні підвищеної концентрації АФП і ХГЧ і збільшенні періоду напіврозпаду маркерів після видалення первинної пухлини навіть при відсутності рентгенологічних даних, що свідчать про дисемінації процесу, слід думати про наявність віддалених метастазів і проводити відповідне лікування.

Підвищення концентрації АФП і ХГЧ може свідчити про прогресування захворювання за 1-6 міс до клінічного появи рецидиву і служить підставою для початку лікування. Діагностична чутливість АФП і ХГЧ при рецидивах герміногенних пухлин становить 86% при специфічності 100%.

Нормальний рівень маркерів не дозволяє однозначно виключити прогресування хвороби. Рецидивна пухлина здатна здобувати нові біологічні властивості, наприклад стати маркер-негативною. Помилково негативні результати дослідження концентрації пухлинних маркерів в сироватці крові можна отримати при невеликому розмірі новоутворення або наявності зрілої тератоми.

Рідко хибнопозитивні результати при визначенні рівня АФП і ХГЧ обумовлені лизисом пухлинних клітин у відповідь на інтенсивну хіміотерапію. Збільшення концентрації АФП, не пов'язане з прогресуванням захворювання, може бути також обумовлено печінковою недостатністю.

[24], [25], [26], [27]

Інструментальна діагностика раку яєчок

З метою верифікації діагнозу "рак яєчок" в складних діагностичних випадках виконують аспіраційну біопсію з цитологічним дослідженням пунктату, хоча це несе в собі небезпеку виникнення імплантаційні метастазів. При сумніві в правильності встановленого діагнозу виконують експлоратівной операцію з терміновим гістологічним дослідженням.

До основних методами діагностики метастазів пухлин яєчка відносять рентгенографію грудної клітини, УЗД, КТ черевної порожнини, заочеревинного простору і грудної клітини.

При плануванні заочеревинної лімфаденектомії у хворих з великими залишковими пухлинними масами, що залучають магістральні судини, виконують ангиографические дослідження (аортография, нижня одно- і двох-проекційна кавографія).

Диференціальна діагностика

Гидроцеле може ускладнювати діагностику раку яєчок. Відрізнити гидроцеле від пухлини допомагає діафаноскопія, УЗД.

Останнім часом великі надії покладають на ПЕТ, яка дозволяє з великою часткою вірогідності диференціювати життєздатну пухлина від склерозованих тканин.

[28], [29], [30], [31], [32], [33]

Лікування раку яєчок

Радикальна пахова орхекгомія, наріжний камінь лікування, надає важливу Гістопатологічні інформацію, особливо про пропорції гістологічних типів і наявності внутрішньопухлинно судинної або лімфатичної інвазії. Деякі пацієнти можуть бути кандидатами на економну (часткову) орхектомія. Інформація, отримана під час операції, допомагає планувати подальше лікування і може точно передбачити ризик прихованих метастазів в лімфатичні вузли. Таким чином, вона допомагає ідентифікувати, які пацієнти групи низького ризику з нормальними рентгенологічними та серологічними даними, особливо які з несеміноми, можуть бути кандидатами на спостереження з частим визначенням серологічних маркерів, рентгенологічним дослідженням грудної клітини і КТ.

Семіноми рецидивують приблизно у 15% цих пацієнтів і зазвичай можуть бути вилікувані променевою терапією, якщо мають невеликі розміри, або хіміотерапією - якщо великі. Рецидиви несеміном швидко лікують із застосуванням хіміотерапії, хоча відстрочена заочеревинна лімфодіссекція може бути адекватним підходом для деяких з них.

Стандартне лікування для семиноми після односторонньої орхекгоміі - променева терапія, зазвичай 20-40 Гр (більш висока доза використовується для пацієнтів з ураженням лімфатичних вузлів) на парааортальні області до діафрагми, Ипсилатеральная клубово-пахова область зазвичай не включається. Іноді середостіння і ліва надключична область також опромінюються, в залежності від клінічної стадії. Для несеміном багато хто вважає стандартним лікуванням забрюшинную лімфодіссекцію; для ранніх пухлин економна (яка зберігає нервові сплетення) диссекція можлива. Альтернативи включають спостереження для пухлин I стадії без факторів, які прогнозують рецидив.

Під час орхектомія майже у 30% пацієнтів з несеміноми є мікроскопічні зачеревні метастази в лімфатичних вузлах. Заочеревинні лімфатичні вузли середніх розмірів можуть зажадати забрюшинную лімфодіссекцію і хіміотерапію (наприклад, блеомицином, етопозидом, цисплатином), але оптимальна послідовність не встановлена.

Лапароскопічна лімфодіссекція знаходиться на стадії вивчення. Найпоширеніше негативний вплив лімфодіссекціі - порушення еякуляції. Якщо обсяг пухлини невеликий, і економна диссекція можлива, еякуляція зазвичай зберігається. Фертильність часто погіршується, але при розвитку вагітності ніякого ризику для плода не було виявлено.

Косметичний тестикулярний протез може бути імплантований під час орхекгоміі, але вони мало доступні через відомі вже проблем з грудними силіконовими імплантатами. Однак був розроблений імплантат на основі фізіологічного розчину.

Ураження лімфатичних вузлів розміром більше 0,1 см, метастази в лімфатичні вузли вище діафрагми або вісцеральні метастази вимагають початкової комбінованої хіміотерапії, заснованої на препаратах платини, супроводжуваної операцією для решти лімфатичних вузлів. Таке лікування зазвичай контролює пухлинний ріст на тривалий термін.

Лікування семіномних пухлин на стадії I

Приблизно у 15-20% хворих з семіномой стадії I вже існують метастази, частіше за все в заочеревинному просторі, які виступають причиною розвитку рецидиву захворювання.

• Оперативне лікування раку яєчок. Заочеревинна лімфаденектомія не відображено при I стадії семіноми в зв'язку з високим ризиком (9,5%) заочеревинних рецидивів.
• Променева терапія
  • Оскільки клітини семіноми мають унікальну радиочувствительностью, показано проведення ад'ювантної променевої терапії на парааортальні зони до СОД 20 Гр. Що дозволяє знизити частоту рецидивування до 1-2%.
  • Після променевої терапії рецидив можливий, в першу чергу, поза опромінених області (в наддіафрагмальной лімфатичних вузлах або легенів). Ад'ювантна променева терапія на парааортальні зони стандартний вид лікування хворих зі стадією I семіноми яєчка, а також Т1-ТЗ і неуражені лімфатичних вузлами. Частота виникнення рецидивів в клубових лімфатичних вузлах становить 2% при опроміненні тільки парааортальних зон. Ад'ювантна променева терапія на зону наддіафрагмальной лімфатичних вузлів не відображено при стадії I семіноми.
  • Ускладнення середнього ступеня тяжкості з боку шлунково-кишкового тракту виникають у 60% хворих. П'ятирічна безрецидивної виживаність становить близько 80%. При багатофакторному аналізі прогнозу найбільшу значимість щодо виникнення рецидиву мають розмір пухлини більше 4 см, а також інвазія в оболонки яєчка. Частота рецидивування складає 15-20%. Найчастіше рецидив виникає в поддіафрагмальних лімфатичних вузлах. У 70% хворих з рецидивом можливе проведення тільки променевої терапії. Після променевої терапії тільки у 20% хворих в подальшому розвивається рецидив, що вимагає проведення хіміотерапії. Загальна раковоспеціфіческая виживаність при семіноме стадії I становить 97-100%. Хоча 70% рецидивів виникають в перші 2 роки після орхфунікулектоміі, у 7% хворих рецидив виникав через 6 років після постановки діагнозу.
• хіміотерапія
  • Між хіміотерапією карбоплатином і променевою терапією не встановлено достовірних відмінностей у ставленні частоти рецидивування, часу до розвитку рецидиву і виживання при медіані спостереження 3 роки.
  • Таким чином, ад'ювантна хіміотерапія карбоплатином - альтернатива променевої терапії при семіноме стадії I щодо виживання. Проведення двох курсів карбоплатином може знижувати частоту рецидивування.

Лікування семіномних пухлин на стадії IIА і IIВ

• Променева терапія - стандартний варіант лікування семіноми стадій IIА і ІВ (доза опромінення 30 і 36 Гр відповідно). В зону опромінення в порівнянні зі стандартною при стадії I включають іпсилатеральний клубову зону. При стадії IIВ в зону опромінення включають область метастатичного лімфатичного вузла з зоною безпеки 1,0-1,5 см. Ця техніка дозволяє досягти 6-річної безрецидивної виживаності 95 і 89% при стадіях IIА і IIВ відповідно. Загальна виживаність досягає 100%.
• хіміотерапія
  • На стадії IIВ можливе проведення хіміотерапії за схемою 3-го курсу ВЕР або 4-го курсу ЕВ у хворих з хорошим прогнозом в якості альтернативи променевої терапії в разі відмови хворого від неї.
  • Платиновмісні схеми «рятівної» хіміотерапії можуть бути ефективні у 50% хворих в разі рецидиву або нечутливості після проведення хіміотерапії першої лінії.
  • Основні схеми хіміотерапії:
    • 4 курсу за схемою PEI VIP, що включає цисплатин, етопозид, ифосфамид.
    • 4 курсу VelP, що включають вінбластин, ифосфамид, цисплатин.

Схема PEI кожні 3 тижні

Препарат	Доза	День	Тривалість курсу
Цисплатин	20 мг / м 2	1-5	21 день
Етопозид	75-100 мг / м 2	1-5
Іфосфамід	1,2 г / м 2	1-5

Схема VelP кожні 3 тижні

Препарат	Доза	День	Тривалість курсу
Винбластин	0,11 мг / кг	1-2	21 день
Іфосфамід	1,2 г / м 2	1-5
Tsisyalatin	20 мг / м 2	1-5

Подальше ведення

За хворими після хіміотерапії або променевої терапії при семіноме яєчка стадії I необхідно подальше тривале спостереження.

Динамічне спостереження при семіноме яєчка стадії I після хіміотерапії або променевої терапії

Процедура	рік
	1	2	3	4-5
Клінічне обстеження	6 раз	4 рази	3 рази	2 рази на рік
Рентгенографія грудної клітини	6 раз	4 рази	3 рази	2 рази на рік
Дослідження маркерів	6 раз	4 рази	3 рази	2 рази на рік
КТ черевної порожнини	1 раз	1 раз	За свідченнями	За свідченнями
УЗД черевної порожнини	1 раз*	1 раз*	1 раз	За свідченнями

* Можливо замість КТ черевної порожнини

Динамічне спостереження при семіноме яєчка стадії I при тактиці ретельного спостереження

Процедура	рік
	1	2	3	4-5	6-10
Клінічне обстеження	6 раз	4 рази	3 рази	2 рази на рік	1 раз на рік
Рентгенографія грудної клітини	6 раз	4 рази	3 рази	2 рази на рік	1 раз на рік
Дослідження маркерів	6 раз	4 рази	3 рази	2 рази на рік	1 раз на рік
КТ черевної порожнини	4 рази	4 рази	За свідченнями	За свідченнями	За свідченнями
УЗД черевної порожнини		1 раз	1 раз	За свідченнями	За свідченнями

Динамічне спостереження при семіноме стадії IIA-IIB після променевої терапії.

Процедура	рік
	1	2	3	4-5	6-10
Клінічне обстеження	6 раз	4 рази	З раза	2 рази на рік	1 раз на рік
Рентгенографія грудної клітини	6 раз	4 рази	З раза	2 рази на рік	1 раз на рік
Дослідження маркерів	6 раз	4 рази	З раза	2 рази на рік	1 раз на рік
КТ черевної порожнини і тазу	За свідченнями	За свідченнями	За свідченнями	За свідченнями	За свідченнями
КТ грудної клітини	За свідченнями	За свідченнями	За свідченнями	За свідченнями	За свідченнями

Лікування несеміномних пухлин на I стадії

У хворих несеміномнимі пухлинами яєчка стадії I в 30% випадків існують субклинические метастази і можуть розвиватися рецидиви після виконання орхфунікулектоміі.

Використовуючи ряд прогностичних ознак, можна розділити хворих за ступенем ризику розвитку метастазів. Основний показник рецидиву у хворих стадії I - судинна інвазія пухлинними клітинами в первинної пухлини. До групи низького ризику відносять хворих без судинної інвазії і проростання пухлини у влагалищную оболонку яєчка. У групі хворих з наявністю судинної інвазії, з рівнем проліферації більше 70% і клітинним складом пухлини більше 50% ембріональної карциноми в пухлини ризик розвитку метастатичного ураження становить 64% (група надвисокого ризику).

• хіміотерапія
  • У разі, якщо ретельне динамічне спостереження у хворих низького ризику неможливо, показано виконання нервосберегающей заочеревинної лімфаденектомії або 2 курсів хіміотерапії за схемою ВЕР (цисплатин, етопозид, блеоміцин). Якщо при заочеревинної лімфаденектомії виявлено метастатичне ураження лімфатичних вузлів, то хворому показані 2 курсу ад'ювантної хіміотерапії за схемою ВЕР (цисплатин, етопозид, блеоміцин).
  • Хворим з поганим прогнозом показано активне лікування раку яєчок: 2 курсу неоад'ювантної хіміотерапії за схемою ВЕР (цисплатин, етопозид, блеоміцин)
• Оперативне лікування раку яєчок. При неможливості проведення хіміотерапії або відмову хворого від неї показані нервосберегающей заочеревинна лімфаденектомія або динамічне спостереження з оперативним лікуванням раку яєчок у випадку розвитку рецидиву.

80% рецидивів виявляють протягом 1-го року спостереження, 12%. Протягом 2-го року і 6% - протягом 3-го року. Частота рецидивування знижується до 1% протягом 4-го і 5-го року, зрідка вони виникають пізніше. У третини хворих з рецидивом рівень серологічних маркерів нормальний. 60% рецидивів виникають в заочеревинному просторі.

Лікування несеміномних пухлин на II стадії

Показані 3 курсу хіміотерапії за схемою ВЕР (цисплатин, етопозид, блеоміцин).

Хворим з несеміномнимі пухлинами стадії IIА і IIВ і підвищенням уоовня серологічних маркерів слід проводити лікування раку яєчок відповідно до груп прогнозу. Хворим з груп помірного і гарного прогнозу показано проведення 3-го або 4-го курсів неоад'ювантної хіміотерапії за схемою ВЕР з подальшим видаленням резидуальної пухлини. Приблизно у 30% хворих не вдається досягти повної регресії пухлини в процесі хіміотерапії, тому їм показано виконання заочеревинної лімфаденектомії.

Хворим, які відмовилися від хіміотерапії на першому етапі, показана нерви-сберегающая заочеревинна лімфаденектомія з подальшими 2 курсами ад'ювантної хіміотерапії за схемою ВЕР при виявленні метастатичного ураження лімфатичних вузлів.

• Хіміотерапія. Хіміотерапію на першому етапі проводять хворим відповідно до груп прогнозу по класифікації IGCCCG, 3-го або 4-го курсу за схемою ВЕР. Даний режим більш ефективний у порівнянні з PVB (цисплатин, вінбластин, блеоміцин) у хворих з поширеними формами захворювання. Триденна схема призначення препарату має подібну ефективність, але пов'язана з більш високою токсичністю.

Схема ВЕР кожні 3 тижні

Препарат	Доза	День	Тривалість курсу
Цисплатин	20 мг / м 2	1-5	21 день
Етопозид	100 мг / м 2	1-5
Блеомицин	30 мг / м 2	1-8-15

Хіміотерапія в залежності від прогнозу захворювання.

• Група хорошого прогнозу. Стандартною терапією вважають проведення 3 курсів за схемою ВЕР або 4 курсів РЕ (при протипоказання до застосування блеомицина). Препарати застосовують кожен 22-й день без зниження дози. Відстрочка початку чергового курсу можлива лише при наявності лихоманки, кількості нейтрофілів крові менше 1000 в 1 мл. Тромбоцитів менше 100 000 в 1 мл в 1-й день відповідного курсу. Гранулоцитарнийколонієстимулюючий фактор з профілактичною метою не призначають. Однак у разі виникнення інфекційних ускладнень під час проведення хіміотерапії рекомендують профілактично призначати гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор під час наступних
• Група помірного прогнозу. Стандартною терапією вважають 4 курсу за схемою ВЕР
• Група поганого прогнозу. Призначають 4 курсу хіміотерапії за схемою ВЕР. Схема 4-го курсу PEI (цисплатин, етопозид, ифосфамид) має таку ж ефективність, але значно більш високу токсичність. П'ятирічна безрецидивної виживаність становить 45-50%. До сих пір не доведено поліпшення результатів при призначенні препаратів у високих дозах.

Оперативне лікування раку яєчок

При повній ремісії несеміномних пухлин після хіміотерапії видалення резидуальних пухлин не показано при наявності резидуальних мас більше 1 см в поперечному розмірі при КТ-дослідженні і нормалізації рівня маркерів показано оперативне лікування раку яєчок. Після закінчення початкової хіміотерапії тільки 10% резидуальних мас містять життєздатні пухлинні клітини, 50% - зріла тератома і 40% - некротичні маси. Таким чином, видалення залишкових мас після початкової хіміотерапії вважають обов'язковим при несеміномних пухлинах.

Після закінчення двох курсів хіміотерапії необхідна повторна оцінка виявлених утворень і рівня серологічних маркерів. При нормальному рівні маркерів і стабілізації або регресії пухлинних проявів хіміотерапію необхідно завершити (3-го або 4-го курсу відповідно до початковою стадією процесу). При нормалізації рівня маркерів, але прогресії метастазів необхідно обов'язкове видалення резидуальних утворень після скасування початкової хіміотерапії. «Рятівна» хіміотерапія показана тільки при доведеному підвищенні рівня маркерів після закінчення двох курсів хіміотерапії.

Завершальна хіміотерапія (2 курсу платиновмісних препаратами) показана після оперативного лікування раку яєчок у разі виявлення життєздатних пухлинних клітин або зрілої тератоми при плановому патоморфологическом дослідженні.

«Рятівну» хіміотерапію проводять у разі резистентності пухлинного процесу до першої лінії терапії або рецидиву після «рятівної» хірургії (4 курсу за схемою PEI / VIP).

Подальше ведення

Відсутність судинної інвазії має негативну передбачувану цінність близько 80%, що дозволяє залишити хворих стадії I під ретельним наглядом.

Хворим, які відмовилися від хіміотерапії на першому етапі, після нервосберегающей заочеревинної лімфаденектомії з подальшими 2 курсами ад'ювантної хіміотерапії за схемою ВЕР при виявленні метастатичного ураження лімфатичних вузлів показано динамічне спостереження.

Динамічне спостереження при несеміномних пухлинах яєчка стадії I після заочеревинної лімфаденектомії або ад'ювантної хіміотерапії

Процедура	Рік
	1	2	3-5	6-10
Клінічне обстеження	6 раз	3 рази	2 рази на рік	1 раз на рік
Рентгенографія грудної клітини	6 раз	3 рази	2 рази на рік	1 раз на рік
Дослідження маркерів	6 раз	3 рази	2 рази на рік	1 раз на рік
КТ черевної порожнини	2 рази	1 раз	За свідченнями	За свідченнями
УЗД черевної порожнини *	2 рази	2 рази	2 рази на рік	1 раз на рік

* Можливо замість КТ черевної порожнини.

Динамічне спостереження при несеміномних пухлинах стадії IIА-IIВ після заочеревинної лімфаденектомії або хіміотерапії

Процедура	Рік
	1	2	3-5	6-10
Клінічне обстеження	1 раз в 2 міс	4 рази	2 рази на рік	1 раз на рік
Рентгенографія грудної клітини	1 раз в 2 міс	4 рази	2 рази на рік	1 раз на рік
Дослідження маркерів	1 раз в 2 міс	4 рази	2 рази на рік	1 раз на рік
КТ черевної порожнини	2 рази	2 рази	За свідченнями	За свідченнями
УЗД черевної порожнини *	2 рази	2 рази	За свідченнями	За свідченнями

* - Можливо замість КТ черевної порожнини.

Прогноз

Рак яєчок має різний прогноз, який залежить від гістологічної структури і поширеності пухлини. 5-річна виживаність становить більше 95% для пацієнтів з семіномой або несеміноми, локалізованої в яєчку, або з несеміноми і метастазами невеликого розміру в заочеревинному просторі. 5-річна виживаність для пацієнтів з великими заочеревинних метастазами, з легеневими або іншими вісцеральними метастазами - від 48% (для деяких несеміном) до більш ніж 80%, в залежності від області, обсягу і гістологічної будови метастазів. Однак навіть пацієнти з запущеним захворюванням при зверненні можуть бути вилікувані.

Для прогнозу і стандартизації лікувальних підходів існують кілька класифікацій за ступенем поширення захворювання (Європейської організації з дослідження та лікування раку сечового міхура і ін.).

У 1995 році була запропонована нова класифікація Міжнародної групи з вивчення герментатівних пухлин, що розділяє дисеміновані герміногенні пухлини яєчка на прогностичні групи, визнана більшістю великих центрів, що займаються лікуванням дисемінованих пухлин яєчка. У класифікації IGCCCG як прогностичного фактора при герміногенних пухлинах яєчка використовують концентрацію пухлинних маркерів в сироватці крові.

[34], [35], [36]