Холестаз

Холестаз - застій і зменшення надходження в 12-палої кишки жовчі внаслідок порушення її екскреції через патологічного процесу на якій-небудь ділянці від гепатоцита до фатерова соска. Тривалий холестаз призводить до розвитку біліарного цирозу печінки протягом декількох місяців або років. Формування цирозу не супроводжується різкими змінами клінічної картини. Діагноз біліарного цирозу є морфологічним, встановлюється за наявності вузлів-регенератов в печінці і таких ознак цирозу, як печінкова енцефалопатія або затримка рідини в організмі.

Функціонально холестаз означає зниження канальцевого струму жовчі, печінкової екскреції води і органічних аніонів (білірубіну, жовчних кислот).

Морфологічно холестаз означає накопичення жовчі в гепатоцитах і жовчних шляхах.

Клінічно холестаз може призвести до затримок у крові компонентів, в нормі екскретіруемих в жовч. Підвищується концентрація жовчних кислот в сироватці крові. Клінічними ознаками є свербіж шкіри (не завжди), підвищення рівня лужної фосфатази (біліарного ізоферменту), ГГТП в сироватці.

[1], [2], [3], [4],

Причини холестазу

Порушення пасажу жовчі може спостерігатися на будь-якому рівні, від внутрішньопечінкових проток до ампули фатерова соска. Причини внутрішньопечінкового холестазу включають гепатит, токсична дія лікарських препаратів і алкогольну хворобу печінки. До більш рідкісних причин відносяться первинний біліарний цироз, холестаз вагітних і метастатичний рак.

Позапечінкові причини холестазу включають конкременти загальної жовчної протоки і рак підшлункової залози. Рідше спостерігаються стриктури загальної жовчної протоки (зазвичай пов'язані з перенесеною раніше операцією), рак протоків, панкреатит, псевдокиста підшлункової залози і склерозуючий холангіт.

причини холестазу

[5], [6]

Як розвивається холестаз?

Механізми розвитку холестазу складні, навіть при механічної обструкції. Патофізіологічні механізми відображають відсутність елементів жовчі (найголовніше - білірубіну, жовчних солей і ліпідів) в кишечнику і зворотне всмоктування, що веде до їх потрапляння в системний кровотік. Стілець найчастіше знебарвлений через малого надходження білірубіну в кишечник. Відсутність жовчних солей може вести до мальабсорбції, викликаючи стеаторею і дефіцит жиророзчинних вітамінів (особливо А, К і D); дефіцит вітаміну К може призводити до зниження рівня протромбіну. При тривалому перебігу холестазу супутня мальабсорбция вітаміну D і кальцію може викликати остеопороз або остеомаляція.

Порушення пасажу білірубіну призводить до розвитку змішаної гіпербілірубінемії. Деяка кількість кон'югованого білірубіну потрапляє в сечу і надає їй темний колір. З високим рівнем циркулюючих в крові солей жовчних кислот, можливо, пов'язана поява свербежу. Підвищення рівня холестерину і фосфоліпідів призводить до гіперліпідемії, незважаючи на мальабсорбцію жиру (цьому сприяє підвищення синтезу в печінці і зниження естеріфікаціі холестерину в плазмі крові); значної зміни рівня тригліцеридів при цьому не відбувається. Ліпіди циркулюють в крові як особливий, атиповий, що має малу щільність липопротеин, названий ліпопротеїдом X.

Патогенез холестазу

Неоптична кон'югована гіпербілірубінемія

Порушення метаболізму білірубіну, що викликають кон'югованих гипербилирубинемию без холестазу, протікають без клінічної симптоматики та ускладнень, за винятком жовтяниці. На відміну від некон'югірованой гипербилирубинемии при сіндромеЖільбера, білірубін може з'явитися в сечі. Рівні амінотрансфераз і лужної фосфатази залишаються в межах норми. Лікування не потрібно.

симптоми холестазу

Синдром Дубина-Джонсона

Це рідкісне аутосомно-рецесивне захворювання призводить до порушення екскреції глюкороніду білірубіну. Захворювання зазвичай діагностується при біопсії печінки; при цьому печінка значно пигментирована в результаті внутрішньоклітинного накопичення меланіноподобний речовини, але в іншому гістологічна структура печінки нормальна.

[7], [8], [9], [10], [11]

Синдром Ротора

Це рідкісне захворювання, клінічно протікає подібно синдрому Дубина-Джонсона, але пігментації печінки не відмічається, хоча присутні інші ледь вловимі метаболічні відмінності.

Некон'югірованная гіпербілірубінемія є порушенням обміну білірубіну, що полягає в його підвищеному синтезі або порушенні кон'югації.

Гемоліз

Гемоліз еритроцитів - найчастіша і клінічно важлива причина підвищеного синтезу білірубіну. Незважаючи на те що здорова печінка може пов'язувати надлишок білірубіну, гемоліз може вести до його неконтрольованого підвищення. Однак навіть при інтенсивному гемолізі білірубін сироватки рідко досягає значень більше 5 мг / дл (> 86 мкмоль / л). У той же час гемоліз на тлі захворювань печінки може викликати значне підвищення рівня білірубіну; в цих випадках також порушується протоковая екскреція жовчі, приводячи в деяких випадках до кон'югованої гипербилирубинемии.

Синдром Жильбера

Синдром Жильбера імовірно є захворюванням з безсимптомним перебігом і помірною некон'югованій гипербилирубинемией протягом усього життя людини; він може бути прийнятий за хронічний гепатит або інші захворювання печінки. Синдром Жильбера зустрічається у 5% населення. Простежується сімейний анамнез, проте чітку картину спадкування встановити важко.

Патогенез включає комплекс складних порушень обміну білірубіну в печінці. При цьому знижена активність глюкуронілтрансферази, хоча не настільки істотно, як при II типі синдрому КриглерарНайяра. У багатьох пацієнтів також трохи прискорено руйнування еритроцитів, але це не пояснює гипербилирубинемию. Гістологічна структура печінки в межах норми.

Синдром Жильбера найчастіше виявляється випадково у молодих людей при виявленні підвищеного рівня білірубіну, який зазвичай коливається між 2 і 5 мг / дл (34-86 мкмоль / л) і має тенденцію збільшуватися при голодуванні і стресі.

Синдром Жильбера слід диференціювати від гепатиту, досліджуючи фракції білірубіну, які демонструють переважання незв'язаного білірубіну, нормальні показники функції печінки тестів і відсутність білірубіну в сечі. Відсутність анемії і ретикулоцитоза дозволяє виключити гемоліз. Спеціального лікування не потрібно.

Синдром КриглерарНайяра

Це рідкісний, що передається у спадок синдром, пов'язаний з дефіцитом ферменту глюкуронілтрансферази. У пацієнтів з аутосомно-рецесивним I типом (повний) захворювання спостерігається виражена гіпербілірубінемія. Вони зазвичай вмирають від білірубінової енцефалопатії у віці 1 року, але можуть дожити до зрілого віку. Лікування включає УФО і трансплантацію печінки. У пацієнтів з аутосомно-домінантним II типом (частковий) захворювання (яке має вариабельную пенетрантность) гіпербілірубінемія виражена менше [<20 мг / дл (<342 мкмоль / л)]. Вони, як правило, доживають до зрілого віку без неврологічних порушень. Може бути ефективним фенобарбітал (1,5- 2,0 мг / кг перорально 3 рази на добу), що індукує ферменти гепатоцитів.

Первинно шунтирующая гіпербілірубінемія. Це рідкісне сімейне доброякісне стан, пов'язаний з гіперпродукцією рано маркованого білірубіну.

Класифікація холестазу

Холестаз розділяється на поза- і внутрішньопечінковий, а також гострий і хронічний.

Позапечінкові холестаз розвивається при механічної обструкції жовчних проток, як правило, поза печінки; в той же час обструкція при холангіокарціноми воріт печінки, яка проростає головні внутрішньопечінковий протоки, може бути також віднесена до цієї групи. Найбільш частою причиною внепеченочного холестазу є камінь загальної жовчної протоки; інші причини включають рак підшлункової залози і фатерова соска, доброякісні стриктури проток і холангіокарціному.

[12], [13],

Діагностика холестазу

Оцінка ґрунтується на анамнезі, физикальном обстеженні і діагностичних тестах. Звісно ж дуже важливою диференціальна діагностика між внугріпеченочнимі і внепеченоч-ними причинами.

Холестаз призводить до жовтяниці, потемніння сечі, знебарвлення стільця і генерализованному кожному свербіння. Якщо холестаз має хронічний перебіг, можуть розвиватися підвищена кровоточивість (через мальабсорбції вітаміну К) або болю в кістках (через остеопорозу внаслідок мальабсорбції вітаміну D і кальцію). Біль в животі і загальні симптоми (наприклад, анорексія, блювота, лихоманка) відображають основну причину, а не служать проявами безпосередньо холестазу. Ознаки гепатиту внаслідок зловживання алкоголем або прийому потенційно небезпечних з точки зору розвитку холестазу лікарських препаратів припускають наявність внутрішньопечінкового холестазу. Печінкова колька або біль, типова для захворювань підшлункової залози (наприклад, раку підшлункової залози), припускають екстрапеченочних холестаз.

[14], [15], [16], [17]

Фізикальне обстеження

При хронічному перебігу холестазу можуть спостерігатися темна пігментація шкіри, екскоріації (внаслідок свербежу) або шкірні відкладення ліпідів (ксантелазми або ксантоми). Ознаки хронічних гепатоцелюлярних захворювань (наприклад, судинні зірочки, спленомегалія, асцит) вказують на наявність внутрішньопечінкового холестазу. Симптоми холециститу припускають екстрапеченочних холестаз.

Лабораторне дослідження

Незалежно від етіології характерне підвищення рівня лужної фосфатази в більшій мірі відображає підвищений її синтез, ніж знижену екскрецію. Рівні амінотрансфераз зазвичай підвищуються помірно. Рівень білірубіну варіює. З метою уточнення причини підвищення рівня лужної фосфатази, за умови, що інші печінкові тести в межах норми, необхідно визначити рівень гаммаглутамілтранспептідази (ГГТ). Якщо є підозра на печінкову недостатність, необхідно визначити ПВ (зазвичай використовується MHO). На жаль, ні рівень лужної фосфатази і ГГТ, ні рівень білірубіну не відображають причину холестазу.

Іноді інші лабораторні тести допомагають в уточненні причини холестазу. Підвищення рівня амінотрансфераз передбачає гепатоцелюлярні порушення, але їх підвищення нерідко спостерігається і при внепеченочном холестазе, особливо при гострій обтурації загальної жовчної протоки каменем. Високий рівень амілази сироватки є неспецифічним показником, але передбачає повну обструкцію загальної жовчної протоки. Корекція пролонгованої ПВ або MHO після прийому вітаміну К передбачає екстрапеченочних обструкцію, але це може спостерігатися і при гепатоцелюлярних порушеннях. Виявлення антимітохондріальні антитіл виразно вказує на первинний біліарний цироз печінки.

Обов'язкові інструментальні дослідження біліарного тракту. Ультрасонографія, КТ та МРТ дозволяють виявити дилатацію загальної жовчної протоки, яка зазвичай настає через кілька годин після появи симптомів механічної обструкції. Результати цих досліджень можуть встановити основну причину обструкції; в цілому, жовчні камені добре діагностуються при ультрасонографії, а ураження підшлункової залози - при КТ. Ультразвукове дослідження зазвичай більш переважно через більш низьку вартість і відсутність іонізуючої радіації. Якщо при ультрасонографії встановлена екстрапеченочних обструкція, але не її викликала причина, показано більш інформативне дослідження, зазвичай ендоскопічна або магнітно-резонансна холангіопанкреатографія (ЕРХПГ, МРХПГ). Діагностична лапароскопія або лапаротомія використовується рідко, тільки в разі прогресування екстрапеченочних обструкції і при неможливості встановити причину іншими інструментальними методами. Біопсія печінки показана при підозрі на внутрішньопечінковий холестаз, якщо діагноз не встановлений неінвазивними методами діагностики. Оскільки ця маніпуляція передбачає пошкодження біліарного дерева, що може привести до перитоніту, перед біопсією необхідно виключити дилатацію біліарного тракту (ультрасонографія або КТ).

Діагностика холестазу

Лікування холестазу

Екстрапеченочних билиарная обструкція вимагає механічної декомпресії. В інших випадках необхідне лікування основної причини, проявів і ускладнень (наприклад, мальабсорбції вітамінів).

Декомпресія біліарного тракту зазвичай вимагає проведення лапаротомії, ендоскопії (наприклад, для видалення каменів протоки) або установки стін-тов і дренажу при стриктуре і часткової обструкції. При обструкції неоперабельним злоякісним новоутворенням стент зазвичай встановлюється транспеченочних або ендоскопічно для забезпечення адекватного дренування.

Лікування холестазу

Свербіж шкіри зазвичай пропадає після усунення основної причини холестазу або при прийомі холестираміну в дозі 2-8 г перорально 2 рази на добу. Холестирамін зв'язує солі жовчних кислот в кишечнику. Однак холестирамин неефективний при повній біліарної обструкції. Якщо гепатоцелюлярні розладу не виражені, гіпопротромбінемія зазвичай компенсується застосуванням препаратів вітаміну К. Додавання препаратів кальцію і вітаміну D, з біфосфонатом або без нього, тільки трохи уповільнює прогресування остеопорозу при тривалому і незворотному протягом холестазу. Додавання вітаміну А запобігає його дефіцит, а симптоми важкої стеатореи можуть бути мінімізовані заміною харчового жиру (середньоланцюговими) трігліцерідамі.