Алкогольна хвороба печінки

Алкогольне ураження печінки (алкогольна хвороба печінки) - різні порушення структури і функціональної здатності печінки, викликані тривалим систематичним вживанням алкогольних напоїв.

Алкоголь викликає цілий ряд пошкоджень печінки, які можуть прогресувати від жирового гепатозу до алкогольного гепатиту (часто ця стадія вважається проміжною) і цирозу печінки.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Епідеміологія

У більшості західних країн рівень вживання алкоголю високий. У США вживання алкоголю в рік на одну людину оцінюється в 10 літрів чистого етанолу; 15 мільйонів чоловік зловживають або залежать від алкоголю. Співвідношення чоловіків і жінок складає 11: 4.

Частка алкогольних уражень в загальній структурі захворювань печінки в деяких країнах досягає 30-40%.

Далеко не у всіх людей, що зловживають алкоголем, розвивається ураження печінки; так, за даними аутопсії, поширеність цирозу печінки серед хворих на алкоголізм становить приблизно 10-15%. Невідомо, з чим пов'язана існуюча у деяких людей явна схильність до виникнення алкогольного цирозу.

[7], [8], [9]

Причини алкогольної хвороби печінки

Головними етіологічними факторами в розвитку алкогольної хвороби печінки є кількість споживаного алкоголю, тривалість зловживання алкоголем (зазвичай більше 8 років), харчовий раціон, а також генетичні та метаболічні особливості. Серед сприйнятливих людей простежується лінійна кореляція між кількістю і тривалістю вживання алкоголю і розвитком захворювання. Наприклад, невелика кількість алкоголю (20 г у жінок і 60 г у чоловіків) при щоденному вживанні протягом декількох років може викликати важке ураження печінки.

Споживання понад 60 г на добу протягом 2-4 тижнів призводить до жирового гепатозу навіть у здорових чоловіків; вживання 80 г на добу може привести до алкогольного гепатиту, а 160 г на добу протягом 10 років може привести до цирозу печінки. Вміст алкоголю оцінюється шляхом множення обсягу напою (в мл) на процентний вміст алкоголю. Наприклад, в 40 мл 80-градусного напою міститься приблизно 16 мл чистого алкоголю (40% алкогольний напій). Кожен мілілітр алкоголю містить приблизно 0,79 м Хоча рівні можуть змінюватися, процентний вміст алкоголю становить приблизно 2-7% для більшості видів пива і 10-15% для більшості вин.

Тільки у 10-20% хворих на алкогольну залежність розвивається цироз печінки. Жінки більш сприйнятливі, ніж чоловіки (навіть якщо враховувати менший обсяг тіла), ймовірно в силу того, що у жінок нижче зміст алкоголь-дегідрогенази в слизовій оболонці шлунка, що скорочує обсяг окислення алкоголю при першому проходженні.

Алкогольна хвороба печінки часто зустрічається в сім'ях, що мають генетичні фактори, що привертають (наприклад, дефіцит цитоплазматичних ферментів, елімінувальних алкоголь). Недоїдання, особливо брак їжі енергетичного білка, збільшує сприйнятливість до захворювання. Інші фактори ризику включають дієту з високим вмістом ненасичених жирів, депонування заліза в печінці і супутню інфекцію вірусом гепатиту С.

Виразність проявів і частота алкогольних уражень печінки залежить від кількості і тривалості прийнятого алкоголю. Існують різні точки зору про кількісні межах зон безпечного і ризикованого вживання алкоголю.

У 1793 р Метью Бейлі повідомив про зв'язок цирозу печінки з вживанням алкоголю. Протягом останніх 20 років споживання алкоголю корелює з рівнем смертності від цирозу печінки. У США цироз печінки займає четверте місце серед найбільш поширених причин смерті дорослих чоловіків. Поширення алкогольної хвороби печінки багато в чому залежить від релігійних та інших традицій, а також від співвідношення вартості алкоголю і отримувати заробіток: чим нижче вартість алкоголю, тим більше уражаються нижчі соціально-економічні групи населення.

Збільшення споживання алкоголю відзначається майже у всіх країнах. Однак в останні 20 років у Франції спостерігається його зменшення, що, мабуть, пов'язано з урядовою антиалкогольної пропагандою. У США вживання спиртних напоїв, особливо міцних, також зменшилася, ймовірно, у зв'язку зі зміною способу життя.

[10], [11], [12],

Фактори ризику

Кількість вживаного алкоголю у великій групі чоловіків, які страждають алкогольним цирозом печінки, в середньому становило 160 г на добу протягом 8 років. Алкогольний гепатит, прецірротічне ураження були виявлені у 40% обстежених, які випивали менше 160 г на добу. Для більшості людей небезпечна доза алкоголю становить понад 80 г на добу. Важливу роль відіграє тривалість вживання алкоголю. У хворих, які вживали в середньому 160 г алкоголю на добу менше 5 років, не виявлявся ні цироз, ні алкогольний гепатит, в той час як у 50% з 50 хворих, що вживали велику кількість алкоголю протягом приблизно 21 років, розвинувся цироз.

Пошкодження печінки не залежить від виду уживаного алкогольного напою і пов'язано лише з вмістом в ньому алкоголю. Неалкогольні компоненти напою в цілому негепатотоксічни.

Тривале щоденне вживання алкоголю більш небезпечно, ніж періодичний прийом, при якому печінка має можливість регенерувати. Щонайменше 2 дні на тиждень слід утриматися від вживання алкоголю.

Алкогольна хвороба печінки розвивається у осіб лише з малим ступенем залежності від алкоголю. У таких людей зазвичай відсутні виражені прояви синдрому відміни; вони здатні споживати великі дози алкоголю протягом багатьох років і тому входять до групи підвищеного ризику розвитку ураження печінки.

Межі безпечного вживання алкоголю

Межі безпечного Вживання алкоголю		Експертна група
чоловіки	жінки
38-60 г / сут	16-38 г / сут	Національна академія медицини Франції (1995)
до 24 г / сут	до 16 г / сут	Департамент охорони здоров'я та утворення Великобританії (1991) Американська Рада з науки і охорони здоров'я (1995)
20-40 г / добу (140-280 r / тиждень)	до 20 г / добу (до 140 г / тиждень)	ВООЗ (Копенгаген, 1995)

10 г спирту еквівалентні 25 мл горілки, 100 мл вина, 200 мл пива.

Токсичні і малотоксичних щодо печінки дози алкоголю

Дози	Кількість спирту / горілки	Часовий відрізок
Щодо безпечні дози	210 мл спирту (530 мл горілки) або 30 мл спирту (76 мл горілки)	Тиждень Добу
Небезпечні дози	80-160 мл спирту (200-400 мл горілки)	Добу
Дуже небезпечні дози	Більше 160 мл спирту (більше 400 мл горілки)	Добу

Примітка: дози вказані для чоловіків, дози для жінок складають 2/3 від наведених.

[13], [14], [15], [16]

Підлога

В даний час спостерігається зростання алкоголізму серед жінок. Це пов'язано з більш терпимим ставленням суспільства до вживання алкогольних напоїв і їх більшою доступністю. У жінок рідше припускають наявність алкоголізму; вони потрапляють до лікаря на більш пізніх стадіях хвороби, більш чутливі до ураження печінки, у них частіше розвивається рецидив після лікування. Більш високий вміст алкоголю в крові після вживання стандартної дози у жінок, можливо, пов'язано з меншим об'ємом розподілу алкоголю. На тлі алкогольного гепатиту у них частіше розвивається цироз печінки, навіть якщо вони перестають вживати алкоголь.

Крім цього, у жінок знижений вміст в слизовій оболонці шлунка алкогольдегідрогенази (АлкДГ), яка бере участь у метаболізмі алкоголю.

[17], [18]

Генетика

Поведінкові моделі вживання алкоголю успадковуються, проте не виявлено генетичного маркера, пов'язаного з сприйнятливістю до алкогольного ураження печінки. Ступінь елімінації алкоголю у різних людей різниться щонайменше в 3 рази. Частота алкоголізму вище у монозиготних, ніж у дизиготних близнюків, що підтверджує наявність спадкового дефекту.

Сучасні дослідження не дозволяють зробити однозначний висновок про зв'язок генів головного комплексу гістосумісності з алкогольною хворобою печінки.

Розходження в ступені елімінації алкоголю можуть бути обумовлені генетичним поліморфізмом ферментних систем. АлкДГ визначається п'ятьма різними генами, розташованими на хромосомі 4. Люди з різними ізоферментами АлкДГ розрізняються за ступенем елімінації алкоголю. Поліморфізм найбільш активних форм цього ферменту - АлкДГ2 і АлкДГ3 - може мати захисне значення, так як швидке накопичення ацетальдегіду веде до більш низької толерантності до алкоголю. Однак якщо така людина вживає алкоголь, то утворюється більша кількість ацетальдегіду, що веде до підвищення ризику розвитку хвороби печінки.

Крім того, алкоголь метаболізується мікросомальним цитохромом P450-II-E1. Кодує його ген був клонований і секвенирован, проте роль різних варіантів цього гена в розвитку алкогольного ураження печінки не досліджена.

Ацетальдегід перетворюється в ацетат за допомогою альдегиддегидрогенази (АлдДГ). Цей фермент визначається чотирма різними локусами на чотирьох різних хромосомах. Основний мітохондріальний фермент - АлдДГН2 - відповідає за більшу частину окислення альдегіду. Неактивна форма АлдДГН2 виявляється у 50% китайців і японців, що пояснює виникнення у них після вживання алкоголю реакції ацетальдегідного «спалахування», яка нерідко призводить їх в замішання. Цей феномен утримує жителів Сходу від вживання алкоголю і знижує ризик розвитку у них алкогольного ураження печінки. Однак у гетерозигот по гену, що кодує АлдДГН2, метаболізм ацетальдегіду порушений і їх можна віднести до групи високого ризику розвитку алкогольної хвороби печінки.

Поліморфізм генів, що кодують ферменти, які беруть участь в утворенні фіброзу, може мати важливе значення для визначення індивідуальної сприйнятливості до стимулюючого впливу алкоголю на фіброгенез.

Ймовірно, сприйнятливість до алкогольного ураження печінки пов'язана не з окремим генетичним дефектом, а з сумарним взаємодією багатьох генів. Алкоголізм і алкогольне ураження печінки є полігенні захворювання.

Живлення

У стабільних хворих з алкогольним цирозом печінки відзначається зниження вмісту білка, пов'язане з тяжкістю хвороби печінки. Виразність порушення харчування у людей, що зловживають алкоголем, залежить від умов їх життя: при важкому соціально-економічному становищі зменшення надходження білків і зниження енергетичної цінності часто передують ураження печінки, тоді як при благополучному соціальному становищі і повноцінному харчуванні ураження печінки, мабуть, чи не пов'язане з харчуванням. При цьому у тварин виявляються видоспецифічні відмінності. У щурів, які отримують алкоголь, ураження печінки розвивається тільки при зниженому харчуванні, тоді як у бабуїнів цироз розвивається і при нормальному харчуванні. У макак резусів розвиток алкогольного ураження печінки можна попередити, збільшивши вміст холіну і білків в їжі. Показано, що у хворих з декомпенсованою хворобою печінки, які отримують повноцінну дієту, яка містить алкоголь в кількості, що покриває третину добової потреби в калоріях, стан поступово поліпшується. У той же час при утриманні від вживання алкоголю, але при низькому вмісті білків в їжі функції печінки не поліпшуються. Неповноцінне харчування і гепатотоксичність можуть діяти як синергисти.

Алкоголь може збільшувати мінімальну денну потребу в холине, фолієвої кислоти та інших поживних речовинах. Дефіцит поживних речовин, особливо білків, веде до зниження вмісту амінокислот і ферментів в печінці і таким чином може сприяти токсичної дії алкоголю.

Припускають, що в розвитку гепатотоксичної ефекту грають роль як алкоголь, так і неповноцінне харчування; при цьому роль алкоголю важливіша. Ймовірно, при оптимальному харчуванні можливе вживання певної кількості алкоголю без шкоди для печінки. Однак також можливо, що існує порогова токсична концентрація алкоголю, при перевищенні якої зміна харчування не може надати захисної дії.

[19], [20], [21], [22]

Патогенез

Алкоголь легко всмоктується зі шлунка і тонкого кишечника. Алкоголь не депонується; більше 90% метаболізується шляхом окислення. Перший продукт розпаду-ацетальдегід - утворюється в результаті трьох ферментативних реакцій: за участю алко-гольдегідрогенази (відповідальна за приблизно 80% метаболізму), цитохрому Р-450 2Е1 (CYP2E1) і каталази.

Окислення алкоголю в печінці здійснюється в 2 етапи:

• окислення до ацетальдегіду з вивільненням водню;
• окислення ацетальдегіду до оцтової кислоти, яка потім перетворюється в ацетілкоензім А.

Метаболізм етанолу здійснюється в гепатоцитах трьома ензимними системами.

1. Система алкогольдегідрогенази (АДГ). АДГ локалізується в ци тозоле - рідкої частини цитоплазми гепатоцитів. За допомогою цього ферменту відбувається окислення етанолу до ацетальдегіду. Для здійснення цієї реакції необхідна наявність никотинамидадениндинуклеотида (NAD +). При окисленні етанолу в ацетальдегід водень етанолу переноситься на NAD +, який відновлюється до NADH, при цьому змінюється окисно-відновний потенціал гепатоцитів.
2. Цитохром Р-450-залежна мікросомальних система (МСОЕ). Ензими цієї системи розташовані в мікросомах гладкою цитоплазматичної мережі гепатоцитів. МСОЕ здійснює метаболізм етанолу до ацетальдегіду, а також детоксикацію лікарських препаратів. При зловживанні алкоголем відбувається проліферація гладкою цитоплазматичної мережі.
3. Каталазна система метаболізму етанолу знаходиться в пероксисомах цитоплазми і мітохондріях. За допомогою ферменту оксидази NADFH в присутності NADFH і кисню генерується перекис водню, і далі за допомогою комплексу перекис водню-Н ₂ Про ₂ -каталаза відбувається окислення етанолу до ацетальдегіду. При зловживанні алкоголем спостерігається збільшення кількості пероксисом в гепатоцитах.

Всі вищеназвані системи спочатку роблять окислення етанолу до ацетальдегіду, який перетворюється в ацетілкоензім А за допомогою мітохондріального ферменту ацетатальдегід-дегідрогенази. Далі ацетілкоензім А включається в цикл Кребса і окислюється до СО ₂ і Н 2 О. При невисокій концентрації алкоголю в крові метаболізм його здійснюється переважно системою алкогольдегідрогенази, а при високій - переважно МСОЕ і системою каталази.

Ацетальдегід перетворюється в ацетат мітохондріапьной альдегіддегідрогеназу. Хронічне споживання алкоголю збільшує утворення ацетату. Процеси призводять до утворення водню, який перетворює аденін-никотинамиддинуклеотид (НАД) в його відновлену форму (НАДФ), збільшуючи окислювально-відновний потенціал в печінці. Це замінює жирні кислоти як джерело енергії, знижує окислення жирних кислот і сприяє накопиченню тригліцеридів, викликаючи жировий гепатоз і гиперлипидемию. При надлишку водню також піруват перетворюється в лактат, який зменшує утворення глюкози (як результат гіпоглікемії), викликаючи нирковий ацидоз, зниження екскреції солей сечової кислоти, гіперурикемію і відповідно розвиток подагри.

Метаболізм алкоголю може також вести до гіперметаболізмом в печінці, викликаючи гіпоксію і пошкодження в результаті звільнення вільних радикалів при перекисне окислення ліпідів. Алкоголь і недостатнє харчування викликають недолік антиоксидантів, таких як глутатіон і вітаміни А і Е, що привертає до таких пошкоджень.

Запалення і фіброз при алкогольному гепатиті в значній мірі обумовлені ацетальдегідом. Він сприяє трансформації зірчастих клітин (Іто), що вистилають кровоносні канали печінки (синусоїди), в фібробласти, які виробляють міоконтрактільние елементи і активно синтезують колаген. Синусоїди звужуються і запустевают, обмежуючи транспорт і кровотік. Ендотоксини кишечника, викликаючи пошкодження, більше не Детоксицирующие печінкою, стимулюючи утворення прозапальних цитокінів. Стимулюючи лейкоцити, ацетальдегід і продукти перекисного окислення викликають ще більш високу продукцію прозапальних цитокінів. Виникає порочне коло запалення, який завершується фіброзом і загибеллю гепатоцитів.

Жир депонується гепатоцитами в результаті порушення його відкладення в периферичної жирової тканини, підвищення синтезу тригліцеридів, зменшення окислення ліпідів і скорочення продукції ліпопротеїнів, які порушують експорт жиру з печінки.

Патогенез алкогольного ураження печінки

1. Гиперфункционированием системи алкогольдегідрогенази обумовлює:

• збільшення продукції печінкою лактату і гіперлактатемія;
• збільшення синтезу печінкою жирних кислот і зниження їх бета-окислення в мітохондріях гепатоцитів; ожиріння печінки;
• підвищену продукцію кетонових тіл, кетонемії і кетонурія;
• гіпоксію печінки і збільшення її потреби в кисні, найбільш чутлива до гіпоксії центральна перівенулярного зона печінкової часточки;
• гальмування синтезу білка в печінці.

2. Гиперфункционированием МСОЕ під впливом великої кількості алкоголю супроводжується проліферацією гладкого ЕПР, збільшенням розмірів печінки, наростанням секреції ліпопротеїнів, гіперліпідемією, ожирінням печінки.
3. Хронічне вживання етанолу призводить до зменшення здібностей мітохондрій окисляти ацетальдегід, збільшується дисбаланс між його утворенням і деградацією. Ацетальдегід в 30 разів більш токсична самого етанолу. Токсичний вплив ацетальдегіду на печінку полягає в наступному:

• стимуляція перекисного окислення ліпідів і утворення вільних радикалів, що ушкоджують гепатоцит і його структури;
• зв'язування ацетальдегіду з цистеїном і глютатіоном викликає порушення утворення відновленого глютатіону, а це в свою чергу сприяє накопиченню вільних радикалів; відновлений глютатіон в мітохондріях грає важливу роль в підтримці цілісного функціонування органели;
• функціональні порушення ферментів, пов'язаних з мембранами гепатоцитів, і безпосереднє пошкодження структури мембрани;
• пригнічення печінкової секреції і посилення внутрішньопечінкового холестазу внаслідок зв'язування ацетальдегіду з тубуліном печінки;
• активація імунних механізмів (ацетальдегід включається до складу імунних комплексів, які беруть участь у формуванні алкогольної хвороби печінки).

4. При значному надходженні в організм етанолу виникає надлишок ацетил-КоА, який вступає в метаболічні реакції з утворенням надлишку ліпідів. Крім того, етанол безпосередньо підвищує естеріфікаціі вільних жирних кислот в тригліцериди (нейтральний жир), що сприяє ожирінню печінки і блокує видалення ліпідів з печінки у вигляді ліпопротеїнів.

Етанол знижує синтез ДНК в гепатоцитах і зумовлює зменшення синтезу альбуміну та структурних білків в печінці.

Під впливом етанолу в печінці утворюється алкогольний гіалін, що сприймається імунною системою як чужорідний. У відповідь на це розвиваються аутоімунні реакції, які посилюються ацетальдегідом. Встановлено велика патогенетична роль у розвитку аутоімунних реакцій прозапальних цитокінів (гіперпродукція фактора некрозу пухлини клітинами Купфера, а також ІЛ1, ІЛ6, ІЛ8). Ці цитокіни посилюють вивільнення з лізосом протеолітичних ферментів і сприяють прогрсссірованію імунних реакцій. Етанол стимулює процеси фіброзогенеза в печінці, сприяючи надалі розвитку цирозу печінки. Етанол надає на печінку некробиотическое вплив через надмірне утворення ацетальдегіду і виражені аутоімунні реакції, індуковані утворенням алкогольного гіаліну.

Механізми пошкодження печінки

Зв'язок з алкоголем і його метаболітами

У отримували алкоголь гризунів розвивається тільки жирова печінка. Однак їх не можна порівняти за кількістю вживаного алкоголю з людьми, які можуть покривати 50% добової потреби в калоріях за рахунок алкоголю. Цей рівень може бути досягнутий у бабуїнів, у яких після 2-5 років алкоголізації розвивається цироз печінки. Дані, що свідчать про пряме гепатотоксичної дії алкоголю, не що залежить від зміни харчування, були отримані на добровольцях (здорові люди і хворі на алкоголізм), у яких після вживання 10-20 унцій (300-600 мл) 86% алкоголю в добу протягом 8- 10 діб розвинулися жирові зміни і порушення структури печінки, виявлені при електронній мікроскопії біоптатів печінки.

Atsetaldegid

Ацетальдегід утворюється за участю як АлкДГ, так і МЕОС. У хворих на алкоголізм рівень ацетальдегіду в крові підвищується, однак тільки дуже невелика частина його залишає печінку.

Ацетальдегід є токсична речовина, яка обумовлює багато ознак гострого алкогольного гепатиту. Ацетальдегід вкрай токсичний і реактивний; він зв'язується з фосфоліпідами, залишками амінокислот і сульфгідрильними групами, вражає плазматичні мембрани шляхом деполімеризації білків, викликаючи зміни в поверхневих антигени. При цьому відбувається посилення ПОЛ. Ацетальдегід зв'язується з тубуліном і таким чином пошкоджує мікротрубочки цитоскелету.

Ацетальдегід взаємодіє з серотоніном, дофамином інорадреналіном, утворюючи фармакологічно активні сполуки, а також стимулює синтез проколагену I типу і фібронектину клітинами Іто.

Передбачувані гепатотоксичні ефекти ацетальдегіду

• посилення ПОЛ
• Зв'язування з клітинними мембранами
• Порушення мітохондріальної ланцюга перенесення електронів
• Інгібування репарації ядра
• Порушення функції мікротрубочок
• Утворення комплексів з білками
• Активація доповнення
• Стимуляція утворення супероксида нейтрофилами
• Посилення синтезу колагену

Зміни внутрішньоклітинного окисно-відновного потенціалу

В гепатоцитах, активно окислюють продукти розпаду алкоголю, відбувається значна зміна відносини НАДН / НАД, що веде до глибоким метаболічних порушень. Наприклад, помітно зростає окислювально-відновну співвідношення між лактатом і пируватом, що веде до лактатацидозу. Такий ацидоз у поєднанні з кетозом порушує виведення уратів і призводить до розвитку подагри. Зміна окисно-відновного потенціалу відіграє також роль в патогенезі жирової печінки, утворенні колагену, порушення метаболізму стероїдів і уповільненні глюконеогенезу.

мітохондрії

В гепатоцитах виявляють набухання мітохондрій і зміни їх крист, що, ймовірно, обумовлено дією ацетальдегіду. Порушуються функції мітохондрій: пригнічується окислення жирних кислот і ацетальдегіду, знижується активність цитохромоксидази, ланцюги дихальних ферментів і пригнічується окисне фосфорилювання.

Затримка води і білків в гепатоцитах

В експериментах на щурах алкоголь придушував секрецію гепатоцитами знову синтезованих гликопротеинов і альбуміну. Можливо, це обумовлено тим, що ацетальдегід зв'язується з тубуліном, пошкоджуючи таким чином мікротрубочки, від яких залежить виведення білка з клітки. У щурів, які отримували алкоголь, в гепатоцитах збільшувався вміст білка, що зв'язує жирні кислоти, що частково пояснює загальне збільшення кількості цитозольного білка.

Відповідно накопичення білка відбувається затримка води, що веде до набухання гепатоцитів, яке є основною причиною гепатомегалії у хворих на алкоголізм.

гиперметаболической стан

Постійне вживання алкоголю веде до підвищення споживання кисню, що багато в чому обумовлено посиленням окислення НАДН. Збільшення потреби печінки в кисні призводить до утворення надмірно високого кисневого градієнта вздовж синусоїдів, в результаті чого відбувається некроз гепатоцитів в зоні 3 (центролобулярной). Некрози в цій області можуть бути викликані гіпоксією. У зоні 3 виявляється найбільша концентрація P450-II-E1, в цій області також виявляються найбільш значні зміни окислювально-відновного потенціалу.

Підвищення вмісту жиру в печінці

Збільшення кількості жиру в печінці може бути обумовлено надходженням його з їжею, проникненням в печінку вільних жирних кислот з жирової тканини або синтезом жирів в самій печінці. У кожному разі причина залежить від дози вживаного алкоголю і вмісту жирів в їжі. Після одноразового швидкого прийому великої дози алкоголю в печінці виявляються жирні кислоти, які надходять з жирової тканини. На відміну від цього при хронічному вживанні алкоголю спостерігаються збільшення синтезу і зменшення розпаду жирних кислот в печінці.

Імунне ураження печінки

Імунними механізмами можна пояснити рідкісні випадки прогресування хвороби печінки, незважаючи на припинення вживання алкоголю. Проте надмірне споживання алкоголю рідко призводить до формування гістологічної картини хронічного активного гепатиту з імунними порушеннями. Вірусні маркери гепатитів В і С мають бути відсутні.

При алкогольному ураженні печінки виявляється порушення гуморального імунітету, що виявляється підвищенням рівня сироваткових імуноглобулінів і відкладенням IgA уздовж стінки печінкових синусоїдів.

Пошкодження печінки в результаті порушення клітинного імунітету було показано на прикладі реакції антитіл з мембранними антигенами кролячих гепатоцитів, пошкоджених алкоголем. У хворих з алкогольним гепатитом циркулюючі лімфоцити здійснюють прямий цитотоксичну дію на різні клітини-мішені. В активній стадії алкогольного гепатиту в інфільтраті містяться головним чином нейтрофіли, незабаром змінюються лімфоцитами. Розподіл і персистування лімфоцитів, що експресують антигени CD4 і CD8, при активно прогресуючому алкогольному гепатиті з посиленою експресією на гепатоцитах головного комплексу гістосумісності, а також їх зв'язок з алкогольним Гіалін і некрозом підтверджують припущення про те, що у формуванні та закріпленні алкогольного ураження печінки відіграють роль цитотоксические взаємодії між Т-лімфоцитами і гепатоцитах.

Природа антигенного стимулятора невідома. Таку роль приписували алкогольний гіалін Меллорі, проте ці дані не підтвердилися. Малоймовірно, щоб таким антигеном виявилися алкоголь або його метаболіти в зв'язку з малим розміром їх молекул, проте вони можуть діяти як гаптени. Вулиць з алкогольним ураженням печінки в біоптаті печінки були виявлені ацетальдегід-колагенові комплекси. Їх кількість корелювало з параметрами активності захворювання. Не виключається можливість, що порушення клітинного імунітету вдруге, тобто являє собою реакцію організму на системне захворювання.

Фіброс

У хворих на алкоголізм цироз може розвинутися на тлі фіброзу без проміжного етапу у вигляді алкогольного гепатиту. Механізм формування фіброзу не встановлено. Молочна кислота, яка підсилює фіброгенез, мабуть, бере участь в патогенезі будь-якого важкого ураження печінки.

Фіброз розвивається в результаті трансформації жірозапасающіх клітин Іто в фібробласти і міофібробласти. Проколаген III типу виявляють в Пресінусоідальная відкладеннях колагену (рис. 2 0-5). У клітинах Іто печінки щурів можна виявити АлкДГ.

Основним стимулом утворення колагену є некроз клітин, однак можливі й інші причини. Таким стимулом може бути гіпоксія зони 3. Крім того, підвищення внутрішньоклітинного тиску, викликане збільшенням гепатоцитів, також може стимулювати утворення колагену.

Утворені при ПОЛ продукти розпаду активують клітини Іто і стимулюють синтез колагену.

цитокіни

У периферичної крові і асцитичної рідини важких хворих з цирозом печінки часто виявляють ендотоксини. Поява цих речовин, що утворюються в кишечнику, пов'язане з порушенням детоксикації ендотоксинів в ретикулоендотеліальної системі і збільшенням проникності стінки кишечника. Ендотоксини вивільняють цитохроми, інтерлейкіни (ІЛ) ІЛ-1, ІЛ-2 і фактор некрозу пухлини (ФНП) з непаренхіматозних клітин. У хворих, постійно зловживають алкоголем, концентрація ФНП, ІЛ-1 і ІЛ-6 в крові підвищена. При алкогольному гепатиті збільшується утворення моноцитами ФНП, в плазмі підвищується рівень ІЛ-8 - фактора хемотаксису нейтрофілів, з чим можуть бути пов'язані нейтрофилия і інфільтрація печінки нейтрофилами. Можливо також, що утворення цитокінів стимулюють гепатоцити, активовані або пошкоджені алкоголем.

Існує виражений паралелізм між біологічною дією деяких цитокінів та клінічними проявами гострої алкогольної хвороби печінки. Це відноситься до анорексії, м'язової слабкості, лихоманці, нейтрофіли і зниження синтезу альбуміну. Цитокіни стимулюють проліферацію фібробластів. Трансформуючий фактор росту бета (ТФР-бета) стимулює утворення липоцитов колагену. ФНО-а може пригнічувати метаболізм лікарських речовин цитохромом Р450, індукувати експресію комплексних HLA-антигенів на поверхні клітин і викликати гепатотоксический ефект. Рівень цих речовин в плазмі корелює з тяжкістю ураження печінки.

[23], [24], [25], [26], [27], [28], [29]

Патоморфологія алкогольної хвороби печінки

Жировий гепатоз, алкогольний гепатит і цироз печінки часто розглядають як окремі форми алкогольної хвороби печінки. Однак їх характерні ознаки часто поєднуються.

Жировий гепатоз (стеатоз) є початковим і найчастішим проявом надмірного вживання алкоголю. Це потенційно оборотне стан. В основі жирового гепатозу лежить накопичення макровезікулярний жиру у вигляді великих крапель тригліцеридів, які зміщують ядро гепатоцита. Рідше жир з'являється в Мікровезікулярний формі у вигляді дрібних крапель, які зміщують ядро клітини. Мікровезікулярний жир сприяє пошкодження мітохондрій. Печінка збільшується, і її поверхня набуває жовтого кольору.

Алкогольний гепатит (стеатогепатит) - комбінація жирового гепатозу, дифузного запалення печінки і печінкового некрозу (часто осередкового) різного ступеня тяжкості. Може бути присутнім також цироз печінки. Пошкоджений гепатоцит виглядає роздутим з гранульованої цитоплазмой (балонна дегенерація) або містить волокнистий білок в цитоплазмі (алкогольні, або гіалінові, тільця Меллорі). Значно пошкоджені гепатоцити піддаються некрозу. Акумуляція колагену і фіброз термінальних печінкових венул тягне за собою загрозу порушення перфузії печінки і вносить свій вклад в розвиток портальної гіпертензії. Характерні гістологічні ознаки, які передбачають прогресування і розвиток цирозу печінки, включають перівенулярний фіброз, Мікровезікулярний скупчення жиру і гігантські мітохондрії.

Цироз печінки - прогресуюче захворювання печінки, що характеризується великим фіброзом, який порушує нормальну архітектоніку печінки. Кількість жирових накопичень може бути різним. Паралельно може розвиватися алкогольний гепатит. Компенсаторна регенерація печінки полягає в появі вузлів малих розмірів (мікронодулярний цироз печінки). З плином часу, навіть при повній відмові від споживання алкоголю, захворювання може прогресувати з розвитком макронодулярного цирозу печінки.

Акумуляція заліза в печінці зустрічається у 10% осіб, що зловживають алкоголем, з нормальною печінкою, при жировий гепатоз або цирозі. Акумуляція залоза не пов'язана зі споживанням заліза або запасом заліза в організмі.

Симптоми алкогольної хвороби печінки

Симптоми відповідають стадії і тяжкості хвороби. Симптоми зазвичай стають очевидними у пацієнтів після 30 років від початку захворювання.

Жировий гепатоз зазвичай протікає безсимптомно. У третини пацієнтів печінка збільшена, гладка і іноді болюча.

Алкогольний гепатит може протікати в різних формах, від легкого, оборотного захворювання до небезпечної для життя патології. При середньому ступені тяжкості пацієнти зазвичай погано харчуються, скаржаться на підвищену стомлюваність; у них можуть бути підвищена температура, жовтяниця, біль у правому верхньому квадранті живота, болючість і гепатомегалія і іноді печінковий шум. Їх стан часто погіршується за перші кілька тижнів після госпіталізації. Важкий перебіг може супроводжуватися жовтяницею, асцитом, гіпоглікемією, порушеннями електролітного балансу, недостатністю функції печінки з коагулопатией або портосистемной енцефалопатією або іншими проявами цирозу печінки. Якщо спостерігається важка гіпербілірубінемія> 20 мг / дл (> 360 мкмоль / л), збільшення ПВ або MHO (відсутність ефекту після підшкірного введення вітаміну К) і енцефалопатія, ризик смерті становить 20-50%, а ризик формування цирозу печінки - 50%.

Цироз печінки може виявлятися мінімальними ознаками алкогольного гепатиту або симптомами ускладнень фінального етапу захворювання. Зазвичай спостерігаються портальна гіпертензія (часто з варикозом вен стравоходу і шлунково-кишковою кровотечею, асцитом, портосистемной енцефалопатією), гепаторенальний синдром або навіть розвиток гепатоцелюлярної карциноми.

При хронічній алкогольної хвороби печінки можуть бути присутніми контрактура Дюпюітрена, судинні зірочки, периферична нейропатія, енцефалопатія Верніке, Корсаковский психоз і ознаки гіпогонадизму і фемінізації у чоловіків (наприклад, гладка шкіра, відсутність облисіння за чоловічим типом, гінекомастія, атрофія яєчок). Ці прояви, швидше за все, відображають вплив алкоголізму, ніж захворювання печінки. Недоїдання може привести до збільшення привушних залоз. Інфекція вірусу гепатиту С зустрічається приблизно у 25% осіб, які страждають алкоголізмом, - таке поєднання значно погіршує прогресування хвороби печінки.

Алкогольна хвороба печінки має такі форми:

• Алкогольна адаптивна гепатопатія
• Алкогольний жировий гепатоз
• Алкогольний фіброз печінки
• Гострий алкогольний гепатит
• Хронічний алкогольний гепатит
• Алкогольний цироз печінки
• Гепатоцеллюлярная карцинома

А. Ф. Блюгер і І. Н. Новицький (1984) розглядають ці форми алкогольного ураження печінки як послідовні стадії єдиного патологічного процесу.

Алкогольне ураження печінки може бути діагностовано при рутинному обстеженні, проведеному, наприклад, для страхування життя або з приводу інших захворювань, коли виявляються гепатомегалія, підвищення активності сироваткових трансаміназ, ГГТП або макроцитоз.

[30], [31]

Діагностика алкогольної хвороби печінки

Алкоголь розглядається як причина захворювання печінки у будь-якого пацієнта, яке споживає понад 80 г алкоголю в день. При підозрі на даний діагноз виконуються печінкові функціональні тести, загальний аналіз крові та серологічні дослідження на гепатит. Ніяких специфічних тестів для підтвердження алкогольної хвороби печінки немає.

Помірне підвищення рівня амінотрансфераз (<300 МО / л) не відображає ступінь пошкодження печінки. Надалі рівень ACT перевищує АЛТ і їх співвідношення більше 2. Причиною зниження АЛТ є дефіцит піридоксину фосфату (вітаміну В ₆ ), який необхідний для функціонування ферменту. Його ефект на ACT менш виражений. Рівень гаммаглутамілтранспептідази (ГГТ) сироватки збільшується в результаті етанол-індукованої стимуляції ферменту. Макроцитоз (середній обсяг еритроцитів більше 100) відображає прямий ефект алкоголю на кістковий мозок так само, як розвиток макроцитарной анемії в результаті дефіциту фолієвої кислоти, характерного для порушення харчування при алкоголізмі. Індекс тяжкості захворювання печінки визначається вмістом білірубіну в сироватці (секреторна функція), ПВ або MHO (синтетична здатність печінки). Тромбоцитопенія може бути наслідком прямого токсичного ефекту алкоголю на кістковий мозок або гиперспленизма, який спостерігається при портальній гіпертензії.

Для діагностики зазвичай не потрібно інструментальне обстеження. Якщо воно виконано з інших причин, УЗД черевної порожнини або КТ можуть підтвердити жировий гепатоз або довести спле-номегалію, портальну гіпертензію або асцит.

Пацієнти з порушеннями, що вказують на алкогольну хворобу печінки, повинні піддатися скринінгового обстеження на інші, що вимагають лікування захворювання печінки, особливо на вірусний гепатит. Оскільки характерні ознаки жирового гепатозу, алкогольного гепатиту і цирозу печінки часто поєднуються, точний опис отриманих даних більш важливо, ніж призначення пацієнту біопсії печінки. Біопсія печінки виконується для визначення тяжкості хвороби печінки. Якщо встановлено депонування заліза, кількісне визначення вмісту заліза та генетичні дослідження допоможуть виключити спадковий гемохроматоз як причину.

Загальні принципи докази алкогольної етіології ураження печінки

1. Аналіз даних анамнезу щодо кількості, виду і тривалості вживання алкогольних напоїв. Слід врахувати, що пацієнти ці дані часто приховують.
2. Виявлення при огляді маркерів (стигм) хронічного алкоголізму:

• характерний зовнішній вигляд: «пом'ятий вигляд» ( «зовнішність банкноти»); одутле багряно-синюшне обличчя з мережею розширених шкірних капілярів в області крил носа ( «червоний ніс алкоголіка»), щік, вушних раковин; набряклість вік; венозне повнокров'я очних яблук; виражена пітливість; сліди перенесених раніше травм і переломів кісток, опіків, відморожень;
• тремор пальців рук, повік, язика;
• дефіцит маси тіла; нерідко буває ожиріння;
• зміни поведінки і емоційного статусу (ейфорія, розв'язність, фамільярність, нерідко психічна депресія, емоційна нестійкість, безсоння);
• контрактура Дюпюітрена, гіпертрофія привушних залоз;
• м'язова атрофія;
• виражені ознаки гіпогонадизму у чоловіків (атрофія яєчок, жіночий тип оволосіння, мала вираженість вторинних статевих ознак, гінекомастія).

3. Виявлення супутніх захворювань внутрішніх органів і нервової системи - супутників хронічного алкоголізму: гострого ерозивного, хронічного ерозивного і хронічного атрофічного гастриту, виразкової хвороби; хронічного панкреатиту (часто кальцифицирующего); синдрому мальабсорбції; кардиопатии; полінейропатії; енцефалопатії.
4. Характерні лабораторні дані:

• Загальний аналіз крові - анемія нормо гіпо- або гиперхромная, лейкопенія, тромбоцитопенія;
• Біохімічний аналіз крові: наростання активності амінотрансфераз (для алкогольних уражень печінки характерно більш значне підвищення аспарагінової амінотрансферази), гамма-глютамілтранспептидази (навіть за відсутності підвищення рівня амінотрансфераз), лужної фосфатази; гіперурикемія; гіперліпідемія;
• Імунологічний аналіз крові: підвищення вмісту імуноглобуліну А.

Характерні гістологічні дані при дослідженні біоптатів печінки:

• виявлення в гепатоцитах алкогольного гіаліну (тілець Меллорі);
• жирова дистрофія;
• перівенулярного ураження гепатоцитів;
• перицеллюлярный фиброз.

[32], [33], [34], [35], [36], [37], [38]

Рання діагностика

Рання діагностика у високому ступені залежить від настороженості лікаря. Якщо лікар припускає, що хворий зловживає алкоголем, слід використовувати опитувальник CAGE. Кожен позитивну відповідь оцінюється в 1 бал. Оцінка 2 бали і вище дозволяє припустити наявність у хворого проблем, пов'язаних з алкоголем. Першими проявами хвороби можуть бути неспецифічні диспепсичні симптоми: анорексія, нудота вранці і відрижка повітрям.

[39], [40]

Опитувальник CAGE

• З відчували Ви потребу напитися «до відключення»?
• А Чи виникає у Вас роздратування у відповідь на натяки, що стосуються вживання алкоголю?
• G з'являється у Вас почуття провини за надмірне вживання алкоголю?
• Е вживаєте Ви алкоголь вранці для усунення похмілля?
• пронос, невизначена біль і болючість в правому верхньому квадранті живота або лихоманка.

Хворий може звернутися за медичною допомогою через таких наслідків алкоголізму, як соціальна дезадаптація, труднощі виконання своєї роботи, нещасні випадки, неадекватна поведінка, судоми, тремор або депресія.

Алкогольне ураження печінки може бути діагностовано при рутинному обстеженні, проведеному, наприклад, для страхування життя або з приводу інших захворювань, коли виявляються гепатомегалія, підвищення активності сироваткових трансаміназ, ГГТП або макроцитоз.

Фізичні ознаки можуть не вказувати на патологію, хоча збільшення і хворобливість печінки, виражені судинні зірочки і характерні ознаки алкоголізму сприяють встановленню правильного діагнозу. Клінічні дані не відображають гістологічні зміни печінки, а біохімічні показники функції печінки можуть бути нормальними.

[41], [42]

Біохімічні показники

Активність сироваткових трансаміназ в рідкісних випадках перевищує 300 МО / л. Активність АсАТ, яка виділяється з пошкоджених алкоголем мітохондрій і гладком'язових тканини, підвищена більшою мірою, ніж активність АлАТ, яка локалізується в печінці. При алкогольної хвороби печінки відношення АсАТ / АлАТ, як правило, перевищує 2, що частково пов'язано з тим, що у хворих розвивається недостатність пиридоксальфосфата - біологічно активної форми вітаміну В6, яка необхідна для функціонування обох ферментів.

Визначення активності ГГТП в сироватці крові широко використовується в якості скринінгового тесту на алкоголізм. Підвищення активності ГГТП відбувається головним чином в результаті індукції ферменту, проте певне значення можуть мати пошкодження гепатоцитів і холестаз. При цьому аналізі отримують багато хибнопозитивних результатів, пов'язаних з впливом інших факторів, наприклад ліки, і супутніх захворювань. Хибно позитивні результати спостерігаються у хворих, у яких активність ГГТП знаходиться на верхній межі норми.

У сироватці крові може бути помітно підвищена активність лужної фосфатази (перевищує нормальну більш ніж в 4 рази), особливо у хворих з важким холестазом і алкогольним гепатитом. Може виявлятися вкрай високий рівень сироваткового IgA.

Визначення вмісту алкоголю в крові і сечі можна використовувати в клініці у хворих, що зловживають алкоголем, але заперечують це.

При алкогольному ексцес і хронічний алкоголізм спостерігаються неспецифічні зміни в сироватці крові, в тому числі підвищення рівня сечової кислоти, лактату і тригліцеридів, зниження вмісту глюкози і магнію. Гипофосфатемия пов'язана з порушенням функції ниркових канальців незалежно від порушення функції печінки. Низький рівень сироваткового трийодтиронина (Т3), по-видимому, відображає зниження перетворення в печінці Т4 в Т3. Зміст Т3 обернено пропорційно тяжкості алкогольної хвороби печінки.

Зміст колагену III типу можна оцінити по рівню сироваткових пептидів проколагену III типу. Зміст в сироватці колагену IV типу і ламініну дозволяє оцінити компоненти базальної мембрани. Результати цих трьох аналізів корелюють з тяжкістю захворювання, ступенем алкогольного гепатиту і вживанням алкоголю.

Інші біохімічні показники сироватки швидше свідчать про зловживання алкоголем, ніж про алкогольне ураження печінки. Вони включають визначення активності сироваткової глутаматдегідрогенази, мітохондріального ізоферменту АсАТ. Зміст в сироватці безвуглеводної трансферину може бути корисним показником алкогольного ексцесу незалежно від ураження печінки, однак його визначення доступно не всім лабораторіям.

Навіть чутливі біохімічні методи можуть не виявити алкогольне ураження печінки, тому в сумнівних випадках необхідно проводити біопсію печінки.

[43], [44], [45], [46], [47], [48], [49], [50],

Гематологічні зміни

Макроцитоз із середнім об'ємом еритроцитів вище 95 фл (95 мкм ³ ), по-видимому, пов'язаний з прямою дією алкоголю на мозок. Недолік фолату і вітаміну В12 обумовлений порушенням харчування. У 90% хворих, які страждають на алкоголізм, виявляють поєднання збільшення середнього обсягу еритроцитів і підвищення активності ГГТП.

Біопсія засмажена

Біопсія печінки підтверджує наявність хвороби печінки і зловживання алкоголем як найбільш ймовірну її причину. У бесіді з хворим можна більш переконливо акцентувати увагу на небезпеку пошкодження печінки.

Біопсія печінки має важливе прогностичне значення. Самі по собі жирові зміни не мають такого серйозного значення, як перівенулярний склероз, який є попередником цирозу. На підставі біопсії можна також підтвердити діагноз вже розвиненого цирозу.

Неалкогольний стеатогепатит (НАСГ) може бути викликаний різними причинами. На противагу алкогольному ураження при НАСГ зміни більшою мірою локалізовані в перипортальной зоні.

Лікування алкогольної хвороби печінки

Відмова від алкоголю - основа лікування; це може запобігти подальшому пошкодження печінки і таким чином продовжити життя. Чудові результати можуть бути отримані завдяки зусиллям груп підтримки типу анонімних алкоголіків, за умови наявності у пацієнта позитивної мотивації.

Хворі з важким соматичним ураженням відмовляються від алкоголю частіше, ніж хворі з порушеннями психіки. За даними, отриманим при тривалому спостереженні за чоловіками, які надійшли в гепатологічних клініку, важке захворювання зіграло вирішальну роль у вирішенні відмовитися від вживання алкоголю.

Важливе значення має також постійна медична допомога. Вивчення катамнестичних даних про хворих з алкогольною хворобою печінки, що лікувалися в Royal Free Hospital в період з 1975 по 1990 р, показало, що 50% з них продовжували утримуватися від вживання алкоголю, 25% вживали алкоголь, проте не в надмірних кількостях, і 25 % продовжували зловживати алкоголем, не дивлячись на лікування. Для менш важких хворих лікар або медична сестра можуть обмежитися «короткими рекомендаціями». Такий метод виявляється ефективним в 38% випадків, хоча результат часто тимчасовий. У більш важких випадках хворого необхідно направити до психіатра.

Розвиток синдрому відміни ( алкогольний делірій) можна попередити призначенням хлорметіазола або хлордиазепоксида.

Поліпшення стану хворого на тлі відмови від вживання алкоголю і постільного режиму іноді буває настільки вражаючим, що фактично дозволяє діагностувати передували ший алкоголізм.

В період відмови від алкоголю або одужання після печінкової декомпенсації хворим призначають додаткові поживні речовини у вигляді білків і вітамінів. Спочатку вміст білків має становити 0,5 г / кг, в подальшому якомога швидше його збільшують до 1 г на 1 кг маси тіла. Енцефалопатія може служити причиною обмеження прийому білків. У таких хворих зазвичай недостатні запаси калію, тому, як правило, до їжі додають калію хлорид з магнієм і цинком. Призначають великі дози вітамінів, особливо групи В, С і К (при необхідності внутрішньовенно).

Хворим, що належить до середнього класу, звичайно, слід рекомендувати повна відмова від вживання алкоголю, особливо в тих випадках, коли при біопсії печінки виявлено фіброз зони 3 Якщо вони не можуть дотримуватися безалкогольний режим, то їм рекомендують добре збалансовану дієту з вмістом білка 1 г на 1 кг маси тіла, що має енергетичну цінність не менше 2000 ккал. Бажані помірні вітамінні добавки.

Симптоматичне лікування має на увазі підтримуючу терапію. Необхідні дієтичне харчування і вітаміни групи В, особливо протягом перших кількох днів утримання від апкоголя. Однак ці заходи не впливають на результат навіть у госпіталізованих пацієнтів з алкогольним гепатитом. Виняток алкоголю вимагає призначення бензодіазепінів (наприклад, діазепам). Надмірна седація у пацієнтів зі встановленою на алкогольну хворобу печінки може прискорити розвиток печінкової енцефалопатії.

Існує кілька специфічних методик лікування алкогольної хвороби печінки. Ефективність глюкокортикоїдів при алкогольному гепатиті спірна, але вони застосовуються у пацієнтів з найважчою стадією захворювання. Лікарські препарати, які повинні були б зменшити фіброз (наприклад, колхіцин, пеніциламін) або запалення (наприклад, пентоксифілін), виявилися неефективними. Імовірно пропилтиоурацил міг би забезпечити певний ефект в лікуванні передбачуваного гиперметаболической стану алкогольної печінки, але його ефективність не отримала підтвердження. Антиоксиданти (наприклад S-аденозил-b-метіонін, поліненасичений фосфатидилхолин) продемонстрували обнадійливе поліпшення при пошкодженні печінки, але вимагають подальших досліджень. Ефективність антиоксидантних засобів, таких як силімарин (молочний чортополох) і вітаміни А і Е, не підтверджена.

Трансплантація печінки може підвищити п'ятирічну виживання пацієнтів до рівня понад 80%. Оскільки до 50% пацієнтів продовжують вживати алкоголь після трансплантації, більшість програм вимагає шестимісячного утримання від алкоголю, перш ніж буде виконана трансплантація.

Прогноз

Прогноз при алкогольної хвороби печінки визначається ступенем тяжкості фіброзу печінки і запалення. При виключенні алкоголю жировий гепатоз і алкогольний гепатит без фіброзу оборотні; при відмові від алкоголю повне вирішення жирового гепатозу відбувається в межах 6 тижнів. При розвитку цирозу печінки і його ускладнень (асцит, кровотеча) п'ятирічне виживання становить приблизно 50%: показник може бути вище за відмову від алкоголю і нижче при продовженні його вживання. Алкогольна хвороба печінки, особливо в поєднанні з хронічним вірусним гепатитом С, призводить до розвитку гепатоцелюлярної карциноми.

[51], [52], [53], [54],