Нецукровий діабет

Нецукровий діабет - захворювання, що характеризується мочеизнурением, підвищенням осмолярності плазми, збудливим механізм спраги, і компенсаторним споживанням великої кількості рідини.

[1], [2], [3], [4], [5],

Епідеміологія

Частота нецукрового діабету уточнена. Вказують на 0,5-0,7% від загального числа хворих з ендокринною патологією. Захворювання виникає в рівній мірі у осіб обох статей в будь-якому віці, але частіше в 20-40 років. Вроджені форми можуть бути у дітей з перших місяців життя, але іноді виявляються значно пізніше.

[6], [7], [8], [9], [10], [11], [12]

Причини нецукрового діабету

Нецукровий діабет викликається недостатністю вазопресину, контролюючого реабсорбцію води в дистальних канальцях ниркового нефрона, де в фізіологічних умовах забезпечується негативний кліренс «вільної» води в масштабах, необхідних для гомеостазу, і завершується концентрація сечі.

Існує ряд етіологічних класифікацій нецукрового діабету. Частіше за інших використовують поділ на центральний (нейрогенний, гіпоталамічний) нецукровий діабет з недостатньою продукцією вазопресину (повної або часткової) і периферичної. До центральних форм відносять істинний, симптоматичний і ідіопатичний (сімейний або придбаний) нецукровий діабет. При периферичному нецукровому діабеті зберігається нормальна продукція вазопресину, але знижена або відсутня чутливість до гормону рецепторів ниркових канальців (нефрогенний вазопрессінрезістентний нецукровий діабет) або вазопресин посилено інактивується в печінці, нирках, плаценті.

Причиною центральних форм нецукрового діабету можуть бути запальні, дегенеративні, травматичні, пухлинні та ін. Ураження різних ділянок гіпоталамо-нейрогіпофізарного системи (передні ядра гіпоталамуса, супраоптікогіпофізарний тракт, задня частка гіпофіза). Конкретні причини захворювання дуже різноманітні. Істинного нецукрового діабету передує ряд гострих і хронічних інфекцій і захворювань: грип, менінгоенцефаліт (діенцефаліте), ангіна, скарлатина, коклюш, всі види тифів, септичні стани, туберкульоз, сифіліс, малярія, бруцельоз, ревматизм. Грип з його нейротропним впливом зустрічається частіше за інших інфекцій. У міру зниження загальної захворюваності на туберкульоз, сифіліс та іншими хронічними інфекціями їх причинний роль у виникненні нецукрового діабету значно зменшилася. Захворювання може виникати після черепно-мозкової (випадкової або хірургічної), психічної травм, ураження електричним струмом, переохолодження, під час вагітності, незабаром після пологів, аборту.

Причиною нецукрового діабету у дітей може бути родова травма. Симптоматичний нецукровий діабет викликається первинної та метастатичної пухлиною гіпоталамуса і гіпофіза, аденомою, тератомою, гліомою і особливо часто краніофарингіома, саркоїдоз. Метастазує в гіпофіз частіше рак молочної і щитовидної залоз, бронхів. Відомий також ряд гемобластозов - лейкоз, ерітромієлоз, лімфогранулематоз, при яких інфільтрація патологічними елементами крові гіпоталамуса або гіпофіза викликала нецукровий діабет. Нецукровий діабет супроводжує генералізований ксантоматоз (хвороба хенд-Шюллера-Крісчен) і може бути одним із симптомів ендокринних захворювань або вроджених синдромів з порушенням гіпоталамо-гіпофізарних функцій: синдромів Симмондса, Шиена і Лоуренса-Муна-Бідля, гіпофізарний нанізм, акромегалії, гігантизму, адипозогенітальною дистрофії.

Разом з тим у значної кількості хворих (у 60-70%) етіологія захворювання залишається невідомою - ідіопатичний нецукровий діабет. Серед ідіопатичних форм слід виділити генетичні, спадкові, які іноді спостерігаються в трьох, п'яти і навіть семи наступних поколіннях. Тип успадкування як аутосомно-домінантний, так і рецесивний.

Поєднання цукрового і нецукрового діабету також зустрічається частіше серед сімейних форм. В даний час припускають, що у частини хворих з ідіопатичний нецукровий діабет можлива аутоиммунная природа захворювання з ураженням ядер гіпоталамуса подібно деструкції інших ендокринних органів при аутоімунних синдромах. Нефрогенний нецукровий діабет частіше спостерігається у дітей і обумовлений або анатомічної неповноцінністю ниркового нефрона (вроджені каліцтва, кістозно-дегенеративні та інфекційно-дистрофічні процеси): амілоїдоз, саркоїдоз, отруєння метоксіфлюраном, літієм, або функціональним ферментативним дефектом: порушенням продукції цАМФ в клітинах ниркових канальців або зниженням чутливості до його ефектів.

Гіпоталамо-гіпофізарним форми нецукрового діабету з недостатністю секреції вазопресину можуть бути пов'язані з ураженням будь-якого відділу гіпоталамо-нейрогіпофізарного системи. Парність нейросекреторну ядер гіпоталамуса і той факт, що для клінічної маніфестації має бути уражено не менше 80% клітин, які секретують вазопресин, забезпечують великі можливості внутрішньої компенсації. Найбільша вірогідність виникнення нецукрового діабету - при ураженнях в області воронки гіпофіза, де з'єднуються нейросекреторні шляхи, що йдуть від ядер гіпоталамуса.

Недостатність вазопресину знижує реабсорбцію рідини в дистальному відділі ниркового нефрона і сприяє виділенню великої кількості гипоосмолярной неконцентрированной сечі. Первинно виникає поліурія тягне за собою загальну дегідратацію з втратою внутрішньоклітинної та внутрішньосудинної рідини з гиперосмолярностью (вище 290 мосм / кг) плазми і спрагою, яка свідчить про порушення водного гомеостазу. В даний час встановлено, що вазопресин викликає не тільки антідіуреза, але і натрійурез. При недостатності гормону, особливо в період зневоднення, коли стимулюється також натрій затримує ефект альдостерону, натрій затримується в організмі, викликаючи гіпернатріємія і гіпертонічну (гіперосмолярну) дегідратацію.

Посилена ферментативна інактивація вазопресину в печінці, нирках, плаценті (під час вагітності) викликає відносну недостатність гормону. Нецукровий діабет при вагітності (транзиторний або в подальшому стабільний) може бути також пов'язаний зі зниженням осмолярності порога спраги, що підсилює споживання води, «розводить» плазму і знижує рівень вазопресину. Вагітність нерідко погіршує перебіг раніше існуючого нецукрового діабету і збільшує потребу в лікувальних препаратах. Вроджена чи набута рефрактерность нирок до ендогенного та екзогенного вазопресину також створює відносну недостатність гормону в організмі.

[13], [14], [15], [16], [17], [18], [19]

Патогенез

Істинний нецукровий діабет розвивається внаслідок пошкодження гіпоталамуса і / або нейрогипофиза, при цьому деструкції будь-якій частині нейросекреторної системи, утвореної супраоптіческіе і паравентрикулярного ядрами гіпоталамуса, волокнистих трактом ніжки і задньої часток гіпофіза, супроводжує атрофія інших її частин, а також пошкодження воронки. У ядрах гіпоталамуса, головним чином в супраоптіческого, спостерігається зменшення числа крупноклітинних нейронів і важкий глиоз. Первинні пухлини нейросекреторної системи обумовлюють до 29% випадків нецукрового діабету, сифіліс - до 6%, а травми черепа і метастази в різні ланки нейросекреторної системи - до 2-4%. Пухлини передньої долі гіпофіза, особливо великі, сприяють виникненню набряків у воронці і задній частині гіпофізу, які в свою чергу призводять до розвитку нецукрового діабету. Причиною цього захворювання після оперативного втручання в супраселлярной області є пошкодження ніжки гіпофіза і його судин з наступною атрофією і зникненням великих нервових клітин в супраоптіческого і / або паравентрикулярного ядрах і атрофією задньої долі. Ці явища в ряді випадків оборотні. Післяпологові пошкодження аденогипофиза (синдром Шиена) через тромбозу і крововиливи в ніжці гіпофіза і переривання внаслідок цього Нейросекреторні шляху також ведуть до нецукровому діабету.

Серед спадкових варіантів нецукрового діабету є випадки з редукцією нервових клітин в супраоптіческого і рідше в паравентрикулярного ядрах. Аналогічні зміни спостерігаються і в сімейних випадках захворювання. Рідко виявляються дефекти синтезу вазопресину в паравентрикулярного ядрі.

Набутий нефрогенний нецукровий діабет може поєднуватися з нефросклерозом, полікістозом нирок і вродженим гідронефрозом. При цьому в гіпоталамусі відзначається гіпертрофія ядер і всіх відділів гіпофіза, а в корі надниркових залоз - гіперплазія клубочкової зони. При нефрогенном вазопрессінрезістентном нецукровому діабеті нирки рідко змінені. Іноді відзначається розширення ниркових мисок або дилатація збірних трубочок. Супраоптіческіе ядра або не змінені, або кількагіпертрофованого. Рідкісним ускладненням захворювання є масивна внутрішньочерепна кальцифікація білої речовини кори мозку від лобових до потиличних часткою.

За даними останніх років, ідіопатичний нецукровий діабет часто пов'язаний з аутоімунними захворюваннями і органоспецифическими антитілами до вазопрессінсекретірующім і рідше оксітоцінсекретірующім клітинам. У відповідних структурах нейросекреторної системи при цьому виявляється лимфоидная інфільтрація з формуванням лімфоїдних фолікулів і іноді значним заміщенням паренхіми цих структур лімфоїдної тканиною.

[20], [21], [22], [23], [24], [25]

Симптоми нецукрового діабету

Початок захворювання звичайно гостре, раптове, рідше симптоми нецукрового діабету з'являються поступово і наростають по інтенсивності. Перебіг нецукрового діабету - хронічне.

Тяжкість захворювання, т. Е. Вираженість полиурии і полидипсии, залежить від ступеня нейросекреторної недостатності. При неповному дефіциті вазопресину клінічна симптоматика може бути не настільки виразна, і саме ці форми вимагають ретельної діагностики. Кількість рідини, що випивається коливається від 3 до 15 л, але іноді болісна спрага, що не відпускає хворих ні вдень, ні вночі, вимагає для насичення 20-40 і більше літрів води. У дітей прискорене нічне сечовипускання (ніктурія) може бути початковим ознакою хвороби. Що виділяється сеча знебарвлена, не містить ніяких патологічних елементів, відносна щільність всіх порцій дуже низька - 1000-1005.

Поліурії і полідипсія супроводжує фізична і психічна астенізація. Апетит зазвичай знижений, і хворі втрачають в масі тіла, іноді при первинно-гіпоталамічних порушеннях, навпаки, розвивається ожиріння.

Недолік вазопресину і поліурія впливають на шлункову секрецію, желчеобразование і моторику шлунково-кишкового тракту і зумовлюють появу запорів, хронічного і гипацидном гастриту, коліту. У зв'язку з постійною перевантаженням шлунок нерідко розтягується і опускається. Відзначається сухість шкіри і слизових оболонок, зменшення слюно- і потовиділення. У жінок можливі порушення менструальної і дітородної функції, у чоловіків - зниження лібідо і потенції. Діти нерідко відстають у рості, фізичному і статевому дозріванні.

Серцево-судинна система, легені, печінка зазвичай не страждають. При важких формах істинного нецукрового діабету (спадкових, постінфекційних, идиопатических) при поліурії, що досягає 40-50 і більше літрів, нирки в результаті перенапруги стають нечутливими до вводиться ззовні вазопресин і повністю втрачають здатність концентрувати сечу. Так, до первинно-гіпота-ламіческой нецукровому діабету приєднується нефрогенний.

Характерні психічні та емоційні порушення - головні болі, безсоння, емоційна неврівноваженість аж до психозів, зниження розумової активності. У дітей - дратівливість, плаксивість.

У випадках коли втрачається з сечею рідина не заповнюється (зниження чутливості центру «спраги», відсутність води, проведення дегідратаційного тесту з «сухоядением»), виникають симптоми зневоднення: різка загальна слабкість, головний біль, нудота, блювота (усугубляющая дегідратацію), лихоманка, згущення крові (з підвищенням рівня натрію, еритроцитів, гемоглобіну, залишкового азоту), судоми, психомоторне збудження, тахікардія, гіпотонія, колапс. Зазначені симптоми гиперосмолярной дегідратації особливо характерні для вродженого нефрогенного нецукрового діабету у дітей. Поряд з цим при нефрогенном нецукровому діабеті може бути частково збережена чутливість до вазопресину.

Під час дегідратації, незважаючи на зменшення об'єму циркулюючої крові і зниження клубочкової фільтрації, поліурія зберігається, концентрація сечі і її осмолярність майже не зростають (відносна щільність 1000-1010).

Нецукровий діабет після хірургічного втручання на гіпофізі або гіпоталамусі може бути транзиторним або постійним. Після випадкової травми перебіг захворювання непередбачувано, так як спонтанні одужання спостерігаються і через кілька (до 10) років після травми.

Нецукровий діабет у деяких хворих поєднується з цукровим. Це пояснюється сусідній локалізацією центрів гіпоталамуса, що регулюють водний і вуглеводний обсяги, і структурно-функціональної близькістю нейронів гіпоталамічних ядер, які продукують вазопресин і В-клітини підшлункової залози.

[26], [27], [28], [29], [30], [31]

Діагностика нецукрового діабету

У типових випадках діагноз не представляє труднощі і грунтується на виявленні поліурії, полідипсія, гиперосмолярности плазми (більше 290 мосм / кг), гіпернатріємії (більше 155 мекв / л), гіпоосмолярності сечі (100-200 мосм / кг) з низькою відносною щільністю. Одночасне визначення осмолярності плазми і сечі дає надійну інформацію про порушення водного гомеостазу. Для з'ясування природи захворювання ретельно аналізують анамнез і результати рентгенологічного, офтальмологічного і неврологічного обстежень. При необхідності звертаються до комп'ютерної томографії. Вирішальне значення в діагностиці могло б мати визначення базального і стимульованого рівня вазопресину в плазмі, однак це дослідження малодоступне клінічній практиці.

[32], [33], [34],

Диференціальна діагностика

Нецукровий діабет диференціюють з рядом захворювань, що протікають з поліурією і полідипсія: цукровий діабет, психогенної полідипсія, компенсаторною полиурией в азотемической стадії хронічного гломерулонефриту і нефросклерозу.

Нефрогенний вазопрессінрезістентний нецукровий діабет (вроджений і набутий) диференціюють з поліурією, що виникає при первинному альдостеронизме, гиперпаратиреозе з нефрокальцинозом, синдромі порушеної адсорбції в кишечнику.

Психогенная полидипсия - ідіопатична або у зв'язку з психічним захворюванням - характеризується первинної спрагою. Вона обумовлена функціональним або органічними порушеннями в центрі спраги, що приводять до безконтрольного прийому великої кількості рідини. Збільшення об'єму циркулюючої рідини зменшує її осмотичний тиск і через систему осморегулірующіх рецепторів знижує рівень вазопресину. Так (вдруге) виникає поліурія з низькою відносною щільністю сечі. Осмолярність плазми і рівень натрію в ній нормальні або трохи знижені. Обмеження прийому рідини і дегідратація, стимулююча ендогенний вазопресин у хворих з психогенною полідипсія, на відміну від хворих з нецукровий діабет, не порушують загального стану, кількість сечі, що виділяється відповідно зменшується, а її осмолярність і відносна щільність нормалізуються. Однак при тривалій полиурии нирки поступово втрачають здатність реагувати на вазопресин максимальним підвищенням осмолярності сечі (до 900-1200 мосм / кг), і навіть при первинній полидипсии нормалізація відносної щільності може не відбутися. У хворих на нецукровий діабет при зменшенні кількості прийнятої рідини погіршується загальний стан, спрага стає болісним, розвивається зневоднення, а кількість сечі, що виділяється, її осмолярність і відносна щільність істотно не змінюються. У зв'язку з цим дегідратаційний диференційно-діагностичний тест з сухоядением слід проводити в умовах стаціонару, і його тривалість не повинна перевищувати 6-8 ч. Максимальна тривалість проби при добрій переносимості - 14 ч. При проведенні тесту сечу збирають кожну годину. Її відносну щільність і обсяг вимірюють в кожній годинникової порції, а масу тіла - після кожного літра виділеної сечі. Відсутність істотної динаміки відносної щільності в двох наступних працях при втраті 2% маси тіла свідчить про відсутність стимуляції ендогенного вазопресину.

З метою диференціальної діагностики з психогенної полідипсія іноді використовують пробу з внутрішньовенним введенням 2,5% розчину натрію хлориду (вводиться 50 мл протягом 45 хв). У хворих з психогенною полидипсией підвищення осмотичної концентрації в плазмі швидко стимулює викид ендогенного вазопресину, кількість виділеної сечі зменшується, а відносна щільність її підвищується. При нецукровому діабеті обсяг і концентрація сечі істотно не змінюються. Слід зазначити, що діти дуже важко переносять пробу з сольовий навантаженням.

Введення препаратів вазопресину при істинному нецукровому діабеті зменшує полиурию і відповідно полідипсія; при цьому при психогенної полідипсія в зв'язку з введенням вазопресину можуть з'явитися головний біль і симптоми водної інтоксикації. При нефрогенном нецукровому діабеті введення препаратів вазопресину неефективно. В даний час з діагностичною метою використовують переважна вплив синтетичного аналога вазопресину на фактор VIII згортання крові. У хворих з прихованими формами нефрогенного нецукрового діабету і в сім'ях з ризиком захворювання ефект придушення відсутня.

При цукровому діабеті поліурія не настільки велика, як при нецукровому, а сеча - гіпертонічна. У крові - гіперглікемія. При поєднанні цукрового і нецукрового діабету глюкозурія збільшує концентрацію сечі, але навіть при великому вмісті в ній цукру відносна її щільність знижена (1012-1020).

При компенсаторною азотемической полиурии діурез не перевищує 3-4 л. Спостерігається гипоизостенурия з коливаннями відносної щільності 1005-1012. У крові підвищений рівень креатиніну, сечовини і залишкового азоту, в сечі - еритроцити, білок, циліндри. Ряд захворювань з дистрофічними змінами в нирках і вазопрессінрезістентной полиурией і полидипсией (первинний альдостеронизм, гіперпаратиреоз, синдром порушеною адсорбції в кишечнику, нефронофтіз Фанконі, тубулопатія) слід диференціювати з нефрогенний нецукровий діабет.

При первинному альдостеронизме відзначаються гіпокаліємія, що викликає дистрофію епітелію ниркових канальців, поліурія (2-4 л), гипоизостенурия.

Гиперпаратиреоз з гіперкальціємією і нефрокальцинозом, інгібує зв'язування вазопресину рецепторами канальців, викликає помірну полиурию і гіпоізостенурія.

При синдромі порушеної адсорбції в кишечнику ( «синдром мальабсорбції») - виснажливі проноси, порушення всмоктування в кишечнику електролітів, білка, вітамінів, гипоизостенурия, помірна поліурія.

Нефронофтіз Фанконі - вроджене захворювання у дітей - на ранніх стадіях характеризується тільки полиурией і полидипсией, в подальшому приєднуються зниження рівня кальцію і підвищення фосфору в крові, анемія, остеопатія, протеїнурія і ниркова недостатність.

Лікування нецукрового діабету

Лікування нецукрового діабету насамперед етіологічне. Симптоматичні форми вимагають усунення основного захворювання.

При пухлинах гіпофіза або гіпоталамуса - хірургічне втручання або променева терапія, введення радіоактивного ітрію, кріодеструкція. При запальної природі захворювання - антибіотики, специфічні протизапальні засоби, дегідратація. При гемобластозах - терапія цитостатичними засобами.

Незалежно від природи первинного процесу при всіх формах захворювання з недостатністю продукції вазопресину необхідна замісна терапія. До недавнього часу найбільш поширеним препаратом був порошок адіурекріна для інтраназального застосування, що містить вазопресорну активність екстракту задньої долі гіпофіза великої рогатої худоби і свиней. Вдихання 0,03-0,05 г адіурекріна через 15-20 хв дає антидиуретический ефект, який триває 6-8 ч. При гарній чутливості і переносимості препарату 2-3-кратне вдихання протягом доби зменшує кількість сечі до 1,5-3 л і усуває спрагу. Дітям препарат вводять у вигляді мазі, однак ефективність її низька. При запальних процесах в слизовій оболонці носа порушується всмоктування адіурекріна, і ефективність препарату різко знижується.

Підшкірне введення питуитрина (водорозчинний екстракт задньої долі гіпофіза забійної худоби, що містить вазопресин і окситоцин) важче переноситься хворими, вимагає систематичних ін'єкцій (2-3 рази на добу по 1 мл - 5 ОД), частіше викликає алергічні реакції і симптоми передозування. При надмірному надходженні в організм і адіурекріна, і питуитрина з'являються симптоми водної інтоксикації: головний біль, болі в животі, пронос, затримка рідини.

Останні роки замість адіурекріна частіше використовується синтетичний аналог вазопресину - адіуретін, препарат з вираженим антидиуретическим дією і повністю позбавлений вазопресорних властивостей. За клінічної переносимості та ефективності він значно перевершує адиурекрин. Його вводять інтраназально - по 1-4 краплі в кожну ніздрю 2-3 рази на день. Рекомендується використання мінімально ефективних доз, так як передозування викликає затримку рідини і гіпонатріємії, т. Е. Імітує синдром неадекватної продукції вазопресину.

За кордоном з успіхом використовують інтраназальний синтетичний аналог вазопресину (1-дезаміно-8Д-аргінінвазопрессін - ДДАВП). Однак є поодинокі повідомлення про можливість алергічних реакцій при прийомі ДДАПВ. Повідомляється про ефективне запровадження цього препарату або гідрохлортіазиду в поєднанні з індометацином, блокуючим синтез простагландинів у дітей з нефрогенний нецукровий діабет. Синтетичні аналоги вазопресину можуть покращувати стан хворих з нефрогенний діабетом, у яких частково збережена чутливість до вазопресину.

Парадоксальний симптоматичний ефект при нецукровому діабеті, гіпоталамічному і нефрогенном, дають сечогінні препарати тіазідной групи (наприклад, гіпотіазид - 100 мг в день), що знижують клубочкову фільтрацію та екскрецію натрію зі зменшенням кількості сечі на 50-60%. При цьому екскреція калію посилюється, в зв'язку з чим потрібно постійно контролювати його рівень в крові. Ефект тіазидних препаратів спостерігається не у всіх хворих і з часом слабшає.

Пероральний цукрознижувальний препарат хлорпропамід також виявляється ефективним у ряду хворих з нецукровий діабет, особливо при поєднанні його з цукровим діабетом, у добовій дозі 250 мг 2-3 рази на день. Механізм його антидіуретичного дії повністю не з'ясований. Передбачається, що хлорпропамид діє тільки при наявності в організмі хоча б мінімальної кількості власного вазопресину, ефект якого він потенціює. Не виключається стимуляція синтезу ендогенного вазопресину і підвищення чутливості ниркових канальців до нього. Терапевтичний ефект проявляється після 3-4-го дня лікування. З метою уникнення гіпоглікемії та гіпонатріємії під час застосування хлорпропаміду необхідно контролювати рівень глюкози і натрію в крові.

Прогноз

Працездатність хворих на нецукровий діабет залежить від ступеня компенсації порушеного водного обміну, а при симптоматичних формах - від характеру і перебігу основного захворювання. Використання адіуретін дозволяє у багатьох хворих повністю відновити водний гомеостаз і працездатність.

В даний час невідомо, як проводити профілактику «идиопатического» нецукрового діабету. Профілактика симптоматичних його форм грунтується на своєчасній діагностиці та лікуванні гострих і хронічних інфекцій, черепно-мозкових травм, у тому числі родових і внутрішньоутробних, пухлин мозку і гіпофіза (див. Етіологію).

[35], [36], [37],