Нецукровий діабет

Нецукровий діабет – це захворювання, що характеризується діабетичним виснаженням, підвищеною осмолярністю плазми, що стимулює механізм спраги, та компенсаторним споживанням великої кількості рідини.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Епідеміологія

Захворюваність на нецукровий діабет не уточнюється. Вона оцінюється в 0,5-0,7% від загальної кількості пацієнтів з ендокринною патологією. Захворювання зустрічається однаково у обох статей у будь-якому віці, але частіше у 20-40 років. Вроджені форми можуть бути присутніми у дітей з перших місяців життя, але іноді виявляються значно пізніше.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Причини нецукрового діабету

Нецукровий діабет спричинений дефіцитом вазопресину, який контролює реабсорбцію води в дистальних канальцях ниркового нефрона, де за фізіологічних умов забезпечується негативний кліренс «вільної» води в масштабах, необхідних для гомеостазу, і завершується концентрування сечі.

Існує ряд етіологічних класифікацій нецукрового діабету. Найпоширеніший поділ на центральний (нейрогенний, гіпоталамічний) нецукровий діабет з недостатньою продукцією вазопресину (повною або частковою) та периферичний. До центральних форм належать справжній, симптоматичний та ідіопатичний (сімейний або набутий) нецукровий діабет. При периферичному нецукровому діабеті нормальна продукція вазопресину зберігається, але чутливість рецепторів ниркових канальців до гормону знижена або відсутня (нефрогенний вазопресинрезистентний нецукровий діабет) або вазопресин інтенсивно інактивується в печінці, нирках та плаценті.

Центральні форми нецукрового діабету можуть бути спричинені запальними, дегенеративними, травматичними, пухлинними тощо ураженнями різних відділів гіпоталамо-нейрогіпофізарної системи (передні ядра гіпоталамуса, супраоптикогіпофізарний шлях, задня частка гіпофіза). Конкретні причини захворювання дуже різноманітні. Справжньому нецукровому діабету передує ряд гострих та хронічних інфекцій та захворювань: грип, менінгоенцефаліт (дієнцефаліт), тонзиліт, скарлатина, кашлюк , усі види тифу, септичні стани, туберкульоз, сифіліс, малярія, бруцельоз, ревматизм. Грип з його нейротропною дією зустрічається частіше, ніж інші інфекції. Зі зниженням загальної захворюваності на туберкульоз, сифіліс та інші хронічні інфекції їх причинна роль у розвитку нецукрового діабету значно зменшилася. Захворювання може виникнути після черепно-мозкової травми (випадкової або хірургічної), психічної травми, ураження електричним струмом, переохолодження, під час вагітності, невдовзі після пологів або аборту.

Нецукровий діабет у дітей може бути спричинений родовою травмою. Симптоматичний нецукровий діабет викликається первинними та метастатичними пухлинами гіпоталамуса та гіпофіза, аденомою, тератомою, гліомою, а особливо часто краніофарингіомою, саркоїдозом. Рак молочної залози та щитовидної залози, а також рак бронхів найчастіше метастазують у гіпофіз. Відомий також ряд гемобластозів – лейкемія, еритромієлоз, лімфогранулематоз, при яких інфільтрація гіпоталамуса або гіпофіза патологічними елементами крові викликає нецукровий діабет. Нецукровий діабет супроводжує генералізований ксантоматоз (хвороба Ханда-Шюллера-Крістіана) і може бути одним із симптомів ендокринних захворювань або вроджених синдромів з порушенням гіпоталамо-гіпофізарних функцій: синдроми Сіммондса, Шихана та Лоуренса-Муна-Бідля, гіпофізарний нанізм, акромегалія, гігантизм, адипозогенітальна дистрофія.

Водночас у значної кількості пацієнтів (60-70%) етіологія захворювання залишається невідомою – ідіопатичний нецукровий діабет. Серед ідіопатичних форм слід виділити генетичні, спадкові, що іноді спостерігаються у трьох, п'яти і навіть семи наступних поколіннях. Тип успадкування – як аутосомно-домінантний, так і рецесивний.

Поєднання цукрового діабету та нецукрового діабету також частіше зустрічається серед сімейних форм. Наразі передбачається, що у деяких пацієнтів з ідіопатичним нецукровим діабетом може бути аутоімунна природа захворювання з ураженням ядер гіпоталамуса, подібним до руйнування інших ендокринних органів при аутоімунних синдромах. Нефрогенний нецукровий діабет частіше спостерігається у дітей і зумовлений або анатомічною неповноцінністю ниркового нефрону (вроджені вади розвитку, кістозно-дегенеративні та інфекційно-дистрофічні процеси): амілоїдоз, саркоїдоз, отруєння метоксифлураном, літієм, або функціональним ферментативним дефектом: порушенням продукції цАМФ у клітинах ниркових канальців або зниженням чутливості до його впливу.

Гіпоталамо-гіпофізарні форми нецукрового діабету з недостатньою секрецією вазопресину можуть бути пов'язані з пошкодженням будь-якої частини гіпоталамо-нейрогіпофізарної системи. Спарення нейросекреторних ядер гіпоталамуса та той факт, що для клінічного прояву має бути пошкоджено щонайменше 80% клітин, що секретують вазопресин, забезпечують великі можливості для внутрішньої компенсації. Найбільша ймовірність нецукрового діабету пов'язана з пошкодженням ділянки гіпофізарної воронки, де з'єднуються нейросекреторні шляхи, що йдуть від ядер гіпоталамуса.

Дефіцит вазопресину знижує реабсорбцію рідини в дистальній частині ниркового нефрону та сприяє виділенню великої кількості гіпоосмолярної неконцентрованої сечі. Первинна поліурія призводить до загальної дегідратації з втратою внутрішньоклітинної та внутрішньосудинної рідини з гіперосмолярністю (вище 290 мосм/кг) плазми та спрагою, що свідчить про порушення водного гомеостазу. Зараз встановлено, що вазопресин викликає не тільки антидіурез, а й натрійурез. У разі гормональної недостатності, особливо в періоди зневоднення, коли також стимулюється натрійзатримуючий ефект альдостерону, натрій затримується в організмі, що викликає гіпернатріємію та гіпертонічну (гіперосмолярну) дегідратацію.

Підвищена ферментативна інактивація вазопресину в печінці, нирках, плаценті (під час вагітності) спричиняє відносний дефіцит гормону. Нецукровий діабет під час вагітності (тимчасовий або згодом стабільний) також може бути пов'язаний зі зниженням осмолярного порогу спраги, що збільшує споживання води, «розріджує» плазму та знижує рівень вазопресину. Вагітність часто погіршує перебіг раніше існуючого нецукрового діабету та збільшує потребу в ліках. Вроджена або набута рефрактерність нирок до ендогенного та екзогенного вазопресину також створює відносний дефіцит гормону в організмі.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Патогенез

Справжній нецукровий діабет розвивається внаслідок пошкодження гіпоталамуса та/або нейрогіпофіза, з руйнуванням будь-якої частини нейросекреторної системи, утвореної супраоптичним та паравентрикулярним ядрами гіпоталамуса, фіброзним трактом ніжки та задньою часткою гіпофіза, що супроводжується атрофією її решти частин та пошкодженням воронки. У ядрах гіпоталамуса, переважно в супраоптичному, спостерігається зменшення кількості великоклітинних нейронів та виражений гліоз. Первинні пухлини нейросекреторної системи спричиняють до 29% випадків нецукрового діабету, сифіліс – до 6%, а черепно-мозкові травми та метастази в різні ланки нейросекреторної системи – до 2-4%. Пухлини передньої частки гіпофіза, особливо великі, сприяють розвитку набряку в воронці та задній частці гіпофіза, що, у свою чергу, призводить до розвитку нецукрового діабету. Причиною цього захворювання після операції в супраселлярній ділянці є пошкодження ніжки гіпофіза та її судин з подальшою атрофією та зникненням великих нервових клітин у супраоптичних та/або паравентрикулярних ядрах та атрофією задньої частки. Ці явища в деяких випадках є оборотними. Постнатальне пошкодження аденогіпофіза (синдром Шихана) внаслідок тромбозу та крововиливу в ніжці гіпофіза та результуюче переривання нейросекреторного шляху також призводить до нецукрового діабету.

Серед спадкових варіантів нецукрового діабету зустрічаються випадки зі зменшенням кількості нервових клітин у супраоптичному та, рідше, у паравентрикулярному ядрах. Подібні зміни спостерігаються і в сімейних випадках захворювання. Дефекти синтезу вазопресину в паравентрикулярному ядрі виявляються рідко.

Набутий нефрогенний нецукровий діабет може поєднуватися з нефросклерозом, полікістозом нирок та вродженим гідронефрозом. У цьому випадку в гіпоталамусі спостерігається гіпертрофія ядер та всіх відділів гіпофіза, а в корі надниркових залоз – гіперплазія клубочкової зони. При нефрогенному вазопресинрезистентному нецукровому діабеті нирки рідко змінюються. Іноді спостерігається розширення ниркових мисок або розширення збірних проток. Супраоптичні ядра або незмінені, або незначно гіпертрофовані. Рідкісним ускладненням захворювання є масивна внутрішньочерепна кальцифікація білої речовини кори головного мозку від лобової до потиличної часток.

Згідно з останніми даними, ідіопатичний нецукровий діабет часто асоціюється з аутоімунними захворюваннями та органоспецифічними антитілами до вазопресинсекретуючих та рідше окситоцинсекретуючих клітин. У відповідних структурах нейросекреторної системи виявляється лімфоїдна інфільтрація з утворенням лімфоїдних фолікулів та іноді значним заміщенням паренхіми цих структур лімфоїдною тканиною.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Симптоми нецукрового діабету

Початок захворювання зазвичай гострий, раптовий, рідше симптоми нецукрового діабету з'являються поступово та наростають за інтенсивністю. Перебіг нецукрового діабету хронічний.

Тяжкість захворювання, тобто тяжкість поліурії та полідипсії, залежить від ступеня нейросекреторної недостатності. При частковому дефіциті вазопресину клінічні симптоми можуть бути не такими виразними, і саме ці форми потребують ретельної діагностики. Кількість випитої рідини варіюється від 3 до 15 літрів, але іноді нестерпна спрага, яка не залишає пацієнтів ні вдень, ні вночі, вимагає 20-40 і більше літрів води для насичення. У дітей початковою ознакою захворювання може бути часте нічне сечовипускання (ніктурія). Виділена сеча знебарвлена, не містить патологічних елементів, відносна щільність усіх порцій дуже низька - 1000-1005.

Поліурія та полідипсія супроводжуються фізичною та психічною астенією. Апетит зазвичай знижений, і пацієнти втрачають вагу; іноді, при первинних гіпоталамічних порушеннях, навпаки, розвивається ожиріння.

Дефіцит вазопресину та поліурія впливають на шлункову секрецію, жовчоутворення та моторику шлунково-кишкового тракту і викликають запори, хронічний та гіпоацидний гастрит, коліт. Через постійне перевантаження шлунок часто розтягується та опускається. Відзначаються сухість шкіри та слизових оболонок, зниження слиновиділення та потовиділення. У жінок можуть спостерігатися порушення менструального циклу та репродуктивної функції, тоді як у чоловіків може спостерігатися зниження лібідо та потенції. Діти часто відстають у рості, фізичному та статевому дозріванні.

Серцево-судинна система, легені та печінка зазвичай не уражаються. При важких формах справжнього нецукрового діабету (спадковому, постінфекційному, ідіопатичному) з поліурією, що досягає 40-50 літрів і більше, нирки внаслідок перенапруження стають нечутливими до вазопресину, що вводиться ззовні, і повністю втрачають здатність концентрувати сечу. Таким чином, до первинного гіпоталамічного нецукрового діабету приєднується нефрогенний нецукровий діабет.

Типовими є психічні та емоційні розлади – головні болі, безсоння, емоційна нестабільність аж до психозу, зниження розумової активності. У дітей – дратівливість, плаксивість.

У випадках, коли втрачена з сечею рідина не поповнюється (зниження чутливості центру «спраги», брак води, проба на зневоднення з «ксерофагією»), виникають симптоми зневоднення: різка загальна слабкість, головний біль, нудота, блювання (що посилює зневоднення), лихоманка, згущення крові (зі збільшенням рівня натрію, еритроцитів, гемоглобіну, залишкового азоту), судоми, психомоторне збудження, тахікардія, гіпотензія, колапс. Вищезазначені симптоми гіперосмолярної дегідратації особливо характерні для вродженого нефрогенного нецукрового діабету у дітей. Поряд з цим, при нефрогенному нецукровому діабеті може частково зберігатися чутливість до вазопресину.

Під час зневоднення, незважаючи на зменшення об'єму циркулюючої крові та зниження клубочкової фільтрації, поліурія зберігається, концентрація сечі та її осмолярність майже не збільшуються (відносна щільність 1000-1010).

Нецукровий діабет після операції на гіпофізі або гіпоталамусі може бути тимчасовим або постійним. Після випадкової травми перебіг захворювання непередбачуваний, оскільки спонтанне одужання спостерігається навіть через кілька (до 10) років після травми.

У деяких пацієнтів нецукровий діабет поєднується з цукровим діабетом. Це пояснюється суміжною локалізацією гіпоталамічних центрів, що регулюють об'єми води та вуглеводів, та структурною та функціональною близькістю нейронів ядер гіпоталамуса, що продукують вазопресин, та В-клітин підшлункової залози.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Діагностика нецукрового діабету

У типових випадках діагностика не є складною та ґрунтується на виявленні поліурії, полідипсії, гіперосмолярності плазми (більше 290 мОсм/кг), гіпернатріємії (більше 155 мЕк/л), гіпоосмолярності сечі (100-200 мОсм/кг) з низькою відносною щільністю. Одночасне визначення осмолярності плазми та сечі дає достовірну інформацію про порушення водного гомеостазу. Для визначення характеру захворювання ретельно аналізуються анамнез та результати рентгенологічного, офтальмологічного та неврологічного обстежень. За необхідності використовується комп'ютерна томографія. Визначення базального та стимульованого рівнів вазопресину плазми може мати вирішальне значення в діагностиці, але це дослідження не є широко доступним у клінічній практиці.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ]

Диференціальна діагностика

Нецукровий діабет диференціюють від низки захворювань, що протікають з поліурією та полідипсією: цукровий діабет, психогенна полідипсія, компенсаторна поліурія в азотемічній стадії хронічного гломерулонефриту та нефросклероз.

Нефрогенний вазопресин-резистентний нецукровий діабет (вроджений та набутий) диференціюють від поліурії, що виникає при первинному альдостеронізмі, гіперпаратиреоїдизмі з нефрокальцинозом та синдромі кишкової мальабсорбції.

Психогенна полідипсія – ідіопатична або зумовлена психічними захворюваннями – характеризується первинною спрагою. Вона спричинена функціональними або органічними порушеннями в центрі спраги, що призводять до неконтрольованого споживання великої кількості рідини. Збільшення об’єму циркулюючої рідини знижує її осмотичний тиск і, через систему осморегуляторних рецепторів, знижує рівень вазопресину. Таким чином (вторинно) виникає поліурія з низькою відносною щільністю сечі. Осмолярність плазми та рівень натрію в ній нормальні або дещо знижені. Обмеження споживання рідини та зневоднення, стимулюючи ендогенний вазопресин у пацієнтів з психогенною полідипсією, на відміну від пацієнтів з нецукровим діабетом, не порушують загального стану, кількість виділеної сечі відповідно зменшується, а її осмолярність та відносна щільність нормалізуються. Однак при тривалій поліурії нирки поступово втрачають здатність реагувати на вазопресин максимальним збільшенням осмолярності сечі (до 900-1200 мосм/кг), і навіть при первинній полідипсії нормалізація відносної щільності може не відбутися. У пацієнтів з нецукровим діабетом, зі зменшенням кількості споживаної рідини, загальний стан погіршується, спрага стає нестерпною, розвивається зневоднення, при цьому кількість виділеної сечі, її осмолярність та відносна щільність суттєво не змінюються. У зв'язку з цим диференціально-діагностичний тест на зневоднення з ксерофагією слід проводити в умовах стаціонару, а його тривалість не повинна перевищувати 6-8 годин. Максимальна тривалість тесту при добрій переносимості становить 14 годин. Під час тесту сечу збирають щогодини. Її відносну щільність та об'єм вимірюють у кожній годинній порції, а масу тіла - після кожного літра виділеної сечі. Відсутність значної динаміки відносної щільності у двох наступних порціях з втратою 2% маси тіла свідчить про відсутність стимуляції ендогенного вазопресину.

З метою диференціальної діагностики з психогенною полідипсією іноді використовують пробу з внутрішньовенним введенням 2,5% розчину натрію хлориду (вводять 50 мл протягом 45 хвилин). У пацієнтів з психогенною полідипсією підвищення осмотичної концентрації в плазмі швидко стимулює вивільнення ендогенного вазопресину, кількість виділеної сечі зменшується, а її відносна щільність збільшується. При нецукровому діабеті об'єм і концентрація сечі суттєво не змінюються. Слід зазначити, що діти дуже погано переносять пробу з сольовим навантаженням.

Призначення препаратів вазопресину при справжньому нецукровому діабеті зменшує поліурію та, відповідно, полідипсію; однак при психогенній полідипсії внаслідок введення вазопресину можуть виникати головні болі та симптоми водної інтоксикації. Призначення препаратів вазопресину неефективне при нефрогенному нецукровому діабеті. Наразі з діагностичною метою використовується супресивний вплив синтетичного аналога вазопресину на фактор згортання крові VIII. У пацієнтів з латентними формами нефрогенного нецукрового діабету та в сім'ях з ризиком захворювання супресивний ефект відсутній.

При цукровому діабеті поліурія не така велика, як при нецукровому діабеті, а сеча гіпертонічна. У крові спостерігається гіперглікемія. При поєднанні цукрового діабету та нецукрового діабету глюкозурія підвищує концентрацію сечі, але навіть при високому вмісті цукру її відносна щільність знижена (1012-1020).

При компенсаторній азотемічній поліурії діурез не перевищує 3-4 літрів. Спостерігається гіпоізостенурія з коливаннями відносної щільності 1005-1012. Рівень креатиніну, сечовини та залишкового азоту в крові підвищений, у сечі - еритроцити, білок, циліндри. Від нефрогенного нецукрового діабету слід диференціювати ряд захворювань з дистрофічними змінами в нирках та вазопресинрезистентною поліурією та полідипсією (первинний альдостеронізм, гіперпаратиреоз, синдром кишкової мальабсорбції, нефронофтіз Фанконі, тубулопатія).

При первинному альдостеронізмі спостерігається гіпокаліємія, що викликає дистрофію епітелію ниркових канальців, поліурію (2-4 л) та гіпоізостенурію.

Гіперпаратиреоз з гіперкальціємією та нефрокальцинозом, який пригнічує зв'язування вазопресину з канальцевими рецепторами, викликає помірну поліурію та гіпоізостенурію.

При синдромі порушення кишкового всмоктування («синдромі мальабсорбції») – виснажлива діарея, порушення кишкового всмоктування електролітів, білка, вітамінів, гіпоізостенурія, помірна поліурія.

Нефронофтиз Фанконі – вроджене захворювання у дітей – на ранніх стадіях характеризується лише поліурією та полідипсією, пізніше супроводжується зниженням рівня кальцію та підвищенням фосфору в крові, анемією, остеопатією, протеїнурією та нирковою недостатністю.

Лікування нецукрового діабету

Лікування нецукрового діабету є переважно етіологічним. Симптаматичні форми вимагають усунення основного захворювання.

При пухлинах гіпофіза або гіпоталамуса – хірургічне втручання або променева терапія, введення радіоактивного ітрію, кріодеструкція. При запальному характері захворювання – антибіотики, специфічні протизапальні засоби, дегідратація. При гемобластозах – терапія цитостатичними засобами.

Незалежно від характеру первинного процесу, всі форми захворювання з недостатнім виробленням вазопресину потребують замісної терапії. Донедавна найпоширенішим препаратом був порошок адіурекрину для інтраназального застосування, що містить вазопресорну активність екстракту задньої долі гіпофіза великої рогатої худоби та свиней. Інгаляція 0,03-0,05 г адіурекрину через 15-20 хвилин викликає антидіуретичний ефект, який триває 6-8 годин. При добрій чутливості та переносимості препарату 2-3-кратна інгаляція протягом дня зменшує кількість сечі до 1,5-3 літрів та усуває спрагу. Дітям препарат дають у вигляді мазі, але її ефективність низька. При запальних процесах у слизовій оболонці носа всмоктування адіурекрину порушується, і ефективність препарату різко знижується.

Підшкірне введення пітуїтрину (водорозчинний екстракт задньої частки гіпофіза забитої великої рогатої худоби, що містить вазопресин та окситоцин) важче переноситься пацієнтами, вимагає систематичних ін'єкцій (2-3 рази на день, по 1 мл - 5 ОД), частіше викликає алергічні реакції та симптоми передозування. При надмірному введенні як адіурекрину, так і пітуїтрину з'являються симптоми водної інтоксикації: головний біль, біль у животі, діарея, затримка рідини.

В останні роки замість адіурекрину частіше використовують синтетичний аналог вазопресину – адіуретин, препарат з вираженою антидіуретичною дією та повністю позбавлений вазопресорних властивостей. За клінічною переносимістю та ефективністю він значно перевершує адіурекрин. Його вводять інтраназально – по 1-4 краплі в кожну ніздрю 2-3 рази на день. Рекомендується використовувати мінімально ефективні дози, оскільки передозування викликає затримку рідини та гіпонатріємію, тобто імітує синдром недостатньої продукції вазопресину.

За кордоном успішно використовується інтраназальний синтетичний аналог вазопресину (1-деаміно-8D-аргінін вазопресин - ДДАВП). Однак є поодинокі повідомлення про можливість виникнення алергічних реакцій при прийомі ДДАВП. Є повідомлення про ефективне застосування цього препарату або гідрохлоротіазиду в поєднанні з індометацином, який блокує синтез простагландинів у дітей з нефрогенним нецукровим діабетом. Синтетичні аналоги вазопресину можуть покращити стан пацієнтів з нефрогенним діабетом, які частково зберегли чутливість до вазопресину.

Парадоксальний симптоматичний ефект при нецукровому діабеті, гіпоталамічній та нефрогенній, забезпечують діуретики тіазидної групи (наприклад, гіпотіазид – 100 мг на добу), знижуючи клубочкову фільтрацію та екскрецію натрію зі зменшенням кількості виділеної сечі на 50-60%. Одночасно збільшується екскреція калію, у зв'язку з чим необхідно постійно контролювати його рівень у крові. Ефект тіазидних препаратів спостерігається не у всіх пацієнтів і з часом послаблюється.

Пероральний гіпоглікемічний препарат хлорпропамід також ефективний у низки пацієнтів з нецукровим діабетом, особливо при його поєднанні з цукровим діабетом, у добовій дозі 250 мг 2-3 рази на день. Механізм його антидіуретичної дії до кінця не з'ясований. Передбачається, що хлорпропамід діє лише за наявності в організмі хоча б мінімальної кількості власного вазопресину, дію якого він потенціює. Не виключається стимуляція синтезу ендогенного вазопресину та підвищення чутливості до нього ниркових канальців. Терапевтичний ефект проявляється після 3-4-го дня лікування. Щоб уникнути гіпоглікемії та гіпонатріємії під час застосування хлорпропаміду необхідно контролювати рівень глюкози та натрію в крові.

Прогноз

Працездатність пацієнтів з нецукровим діабетом залежить від ступеня компенсації порушеного водного обміну, а при симптоматичних формах – від характеру та перебігу основного захворювання. Застосування адіуретину дозволяє багатьом пацієнтам повністю відновити водний гомеостаз та працездатність.

Наразі невідомо, як запобігти «ідіопатичному» нецукровому діабету. Профілактика його симптоматичних форм базується на своєчасній діагностиці та лікуванні гострих і хронічних інфекцій, черепно-мозкових травм, включаючи родові та внутрішньоутробні, пухлин головного мозку та гіпофіза (див. етіологію).

[ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]