Фокально-сегментарный гломерулосклероз

Фокальний сегментарний гломерулосклероз - вельми рідкісний варіант гломерулонефриту, спостерігається у 5-10% дорослих хворих на хронічний гломерулонефрит (за останні 20 років - у 6%).

[1], [2], [3], [4],

Причини фокально-сегментарного гломерулосклероза

Як і при мінімальних змінах клубочків, при фокальному сегментарном гломерулосклерозі основною патологією є ураження епітеліальних клітин (подоцитів), що виявляється лише при електронній мікроскопії, і обговорюється можлива роль тих же чинників, відповідальних і за судинну проникність, і за «подоцітоз». Однак при фокальному сегментарном гломерулосклерозі зміни подоцитів, які не здатні до реплікації, поступово приводять до розвитку склерозу. Підтвердженням можливої ролі циркулюючого патологічного фактора може служити опис жінки зі стероідрезістентним фокальним сегментарним гломерулосклерозом, яка народила двох дітей з протеїнурією і гипоальбуминемией: у обох дітей протеїнурія і нефротичний синдром зникли відповідно через 2 і 3 тижні після народження.

Незважаючи на помірні морфологічні зміни, перебіг хвороби прогресуюче, повні ремісії спостерігаються рідко. Прогноз серйозний, особливо при нефротичному синдромі; це один з найбільш несприятливих варіантів гломерулонефриту, досить рідко відповідає на активну імунодепресивні терапію. Спонтанні ремісії вкрай рідкісні. У дорослих 5-річна виживаність становить 70-73%.

Якщо взагалі у дорослих це дуже рідкісний варіант нефриту, то серед хворих на термінальну ниркову недостатність його частка значно зростає. Так, за даними USRDS (реєстр хворих з термінальною нирковою недостатністю в США), опублікованими в 1998 р, серед 12 970 хворих з відомою морфологічної формою гломерулонефриту, які отримували замісну ниркову терапію в 1992-1996 рр., У 6497 (50%) був фокальний сегментарний гломерулосклероз.

[5], [6], [7], [8], [9], [10]

Симптоми фокально-сегментарного гломерулосклероза

Симптоми фокально-сегментарного гломерулосклероз характеризуються нефротичним синдромом (67% випадків) або персистуючої протеїнурією, у більшості хворих поєднується з гематурією (хоча макрогематурия рідкісна), у половини - з  артеріальною гіпертензією.

Спостерігається у 15-20% хворих з нефротичним синдромом, частіше у дітей, у яких фокальний сегментарний гломерулосклероз є найбільш частою причиною стероідрезістентного нефротичного синдрому.

Морфологічно характеризується сегментарним гломерулосклерозом (склерозируются окремі сегменти клубочків) частини клубочків (фокальні зміни); інші клубочки на початку хвороби інтактні.

При иммуногистохимическом дослідженні виявляють IgM. Нерідко цей морфологічний тип змін важко відрізнити від «мінімальних змін» клубочка; обговорюються можливості переходу «мінімальних змін» в фокально-сегментарний гломерулосклероз (ФСГС). Існує думка, що розділяється не всіма авторами, що це - різної тяжкості варіанти або різні стадії одного і того ж захворювання, що об'єднуються терміном «ідіопатичний нефротичний синдром».

[11], [12], [13], [14], [15], [16]

Лікування фокально-сегментарного гломерулосклероза

Хворі фокальним сегментарним гломерулосклерозом без нефротичного синдрому з клінічною картиною латентного або гіпертонічного нефриту мають порівняно сприятливий прогноз (10-річна ниркова виживаність> 80%). Цим хворим зазвичай активна иммунодепрессивная терапія не показана (за винятком випадків, коли наростання активності проявляється іншими ознаками - гостронефритичного синдромом). При фокальному сегментарном гломерулосклерозі без нефротичного синдрому показані антигіпертензивні препарати, в першу чергу інгібітори АПФ, які мають антіпротеінуріческій дією і уповільнюють розвиток і прогресування хронічної ниркової недостатності при цьому цільовий рівень АТ повинен становити 120 125/80 мм рт.ст.

У хворих фокальному сегментарном гломерулосклерозі з нефротичним синдромом прогноз серйозний: термінальна ниркова недостатність (ТВП) настає через 6-8 років, причому при протеїнурії> 14 г / 24 год - вже через 2-3 роки.

Розвиток ремісії нефротичного синдрому значно покращує прогноз. Так, серед хворих, які відповіли на лікування повної або часткової ремісії, частота термінальної ниркової недостатності за 5,5 років спостереження склала 28% в порівнянні з 60% у резистентних хворих. Прогноз залежить також від стабільності ремісії: рецидив нефротичного синдрому робить прогноз таким же поганим, як у первинно-резистентних хворих. Однак на початку хвороби немає надійних клінічних або морфологічних ознак, здатних передбачити результати лікування фокально-сегментарного гломерулосклероз. Кращим індикатором прогнозу у хворих фокальним сегментарним гломерулосклерозом з нефротичним синдромом є сам факт відповіді на лікування фокально-сегментарного гломерулосклероз - розвиток ремісії нефротичного синдрому.

Тривалий час вважали, що лікування фокально-сегментарного гломерулосклероз з нефротичним синдромом иммунодепрессантами безперспективно. В даний час показано, що у частини хворих при тривалому лікуванні може настати повна або часткова ремісія. Підвищення частоти ремісій пов'язано зі збільшенням тривалості початкової терапії глюкокортикоїдами. У дослідженнях, в яких вдавалося досягти великої частоти ремісій, початкову дозу преднізолону [зазвичай 1 мг / кгхсут), аж до 80 мг / сут] підтримували протягом 2-3 міс, а потім поступово знижували протягом подальшого лікування.

Серед дорослих хворих, що відповідають на лікування фокально-сегментарного гломерулосклероз глюкокортикоїдами, менш ніж у 1/3 повні ремісії розвиваються через 2 міс, а у більшості - через 6 міс від початку терапії. Час, необхідний до розвитку повної ремісії, становить в середньому 3-4 міс. Виходячи з цього в даний час пропонують визначати стероидную резистентність у дорослих хворих з первинним фокальним сегментарним гломерулосклерозом як збереження нефротичного синдрому після 4 місяців лікування преднізолоном в дозі 1 мг / кгхсут).

Попередження насильства лікування фокально-сегментарного гломерулосклероз з первинним фокальним сегментарним гломерулосклерозом показано при наявності нефротичного синдрому; відносно збереженій функції нирок (креатинін не більше 3 мг%); відсутності абсолютних протипоказань для кортикостероїдної терапії.

При вперше виникла нефротичного синдрому призначають:

• преднізолон в дозі 1-1,2 мг / кгхсут) протягом 3-4 міс;
• при розвитку повної або часткової ремісії дозу знижують до 0,5 мг / кгхсут) (або 60 мг через день) і лікування фокально-сегментарного гломерулосклероз триває ще 2 міс, після чого преднізолон поступово (протягом 2 міс) скасовують;
• у хворих, що не відповіли на початковий курс, дозу преднізолону можна знижувати швидше - протягом 4-6 тижнів;
• хворим старше 60 років преднізолон призначають через день (1-2 мг / кг протягом 48 годин, максимально 120 мг протягом 48 год) - результати можна порівняти з ефектом у молодих пацієнтів, які отримують преднізолон щодня. Це можна пояснити віковим зниженням кліренсу  кортикостероїдів, що подовжує їх иммунодепрессивное вплив;
• цитостатики в поєднанні з глюкокортикоїдами в якості початкової терапії не збільшують частоту ремісій в порівнянні з одними тільки глюкокортикоїдами. Однак в подальшому у хворих, які отримували цитостатики, спостерігається менше рецидивів, ніж у отримували тільки кортикостероїди (18% в порівнянні з 55%), тобто ремісії виявляються більш стабільними. Якщо ремісія зберігається понад 10 років, імовірність рецидивів мала.

Лікування рецидивів у хворих, що відповідають на лікування глюкокортикоїдами

• У дорослих хворих з стероідчувствітельним фокальним сегментарним гломерулосклерозом рецидиви спостерігаються рідше в порівнянні з дітьми, причому в більшості випадків (> 75%) при повторному лікуванні можна знову отримати ремісію нефротичного синдрому. 
• При пізніх рецидивах (через 6 місяців і більше після відміни кортикостероїдів) для отримання ремісії досить повторного курсу глюкокортикоїдів.
• При частих загостреннях (2 рецидиву і більше протягом 6 міс або 3-4 рецидиву протягом 1 року), а також при стероїдної залежності або небажаності високих доз глюкокортикоїдів показані цитостатичні препарати або циклоспорин А.
• Цитостатична терапія дозволяє повторно отримати ремісії у 70% стероідчувствітельних хворих. Циклофосфамід (2 мг / кг) або хлорбутин (0,1-0,2 мг / кг) протягом 8-12 тижнів часто поєднують з коротким курсом преднізолону [1 мг / кгхсут) протягом 1 міс з подальшим скасуванням].
• Циклоспорин [5-6 мг / (кгхсут) в 2 прийоми] також високоефективний у стероідчувствітельних хворих: у більшості ремісія настає протягом 1 міс. Однак зазвичай для підтримки ремісії необхідний постійний прийом препарату: зниження дози або відміна в 75% випадків закінчується рецидивом.

Лікування фокального сегментарного гломерулосклероз, резистентного до стероїдів

Це найбільш складна проблема. Використовують 2 підходи - лікування цитостатиками або циклоспорином А.

• Циклофосфамід або хлорбутин незалежно від тривалості (від 2 3 до 18 міс) викликає ремісії менше ніж у 20% стероідрезістентних хворих. У наших спостереженнях у 25% з них ремісія розвивалася після 8-12 курсів пульс-терапії циклофосфамідом.
• Циклоспорин, особливо в поєднанні з низькими дозами преднізолону, викликає ремісії майже з такою ж частотою (25% хворих); якщо ремісія не розвивається протягом 4-6 міс, подальше лікування фокально-сегментарного гломерулосклероз циклоспорином безперспективно. У наших спостереженнях циклоспорин викликав ремісію у 7 з 10 хворих фокальним сегментарним гломерулосклерозом зі стероідзавісімим або резистентним нефротичним синдромом.

С. Ponticelli і співавт. (1993) повідомили про 50% ремісій (21% повних і 29% часткових) при лікуванні циклоспорином стероідрезістентних дорослих з нефротичним синдромом і фокальним сегментарним гломерулосклерозом. Однак автори визначали стероидную резистентність як відсутність відповіді після 6 тижнів лікування преднізолоном 1 мг / (кгхсут), що не відповідає сучасним критеріям (4 міс безуспішного лікування фокально-сегментарного гломерулосклероз). Після скасування ліків частота рецидивів була високою, проте число випадків термінальної ниркової недостатності було в 3 рази менше, ніж у хворих, які отримували плацебо. У частини хворих, у яких ремісія підтримувалася циклоспорином тривалий час (не менше року), з'явилася можливість повільно скасувати препарат без розвитку рецидиву.

Таким чином, хоча у хворих із стероїдною резистентністю жоден з підходів не володіє достатньою ефективністю, циклоспорин, мабуть, має деяку перевагу перед цитостатиками.

Циклоспорин у хворих фокальним сегментарним гломерулосклерозом з уже наявною нирковою недостатністю і тубулоінтерстіціальний змінами слід застосовувати з обережністю. У хворих, які потребують продовження лікування циклоспорином більше 12 міс, необхідна повторна біопсія нирки для оцінки ступеня нефротоксичности (вираженості інтерстиціального склерозу).

Неімунні методи лікування фокально-сегментарного гломерулосклероз

При фокальному сегментарном гломерулосклерозі найбільш ефективні інгібітори АПФ; певного успіху можна досягти і гиполипидемической терапією.

Таким чином, при лікуванні хворих фокальним сегментарним гломерулосклерозом необхідно керуватися наступними положеннями:

• висновок про стероидной резистентності хворих з фокальним сегментарним гломерулосклерозом і нефротичним синдромом може бути зроблено тільки після 3-4 місяців лікування кортикостероїдами;
• цитостатики і циклоспорин А більш ефективні у хворих зі стероідчувствітельним нефротичним синдромом (показані при частому рецидивуванні або стероїдної залежності), але можуть призвести до ремісії в 20-25% стероідрезістентних випадків;
• при неефективності або неможливості проведення імунодепресивної терапії показані інгібітори АПФ і гіполіпідемічні препарати.

Прогноз

Прогноз фокально-сегментарного гломерулосклероз погіршують наступні фактори:

• наявність нефротичного синдрому;
• виражена гематурія;
• артеріальна гіпертензія;
• важка гіперхолестеринемія;
• відсутність відповіді на терапію.

10-річна виживаність хворих з фокальним сегментарним гломерулосклерозом з нефротичним синдромом (91) склала 50%, а без нефротичного синдрому (44) - 90%. За даними літератури встановлено, що термінальна ниркова недостатність розвивається через 5 років у 55% хворих, що не відповіли на терапію при першому надходженні і лише у 3% відповіли. Серед морфологічних ознак на поганий прогноз вказують розвиток склерозу в області рукоятки клубочка, важкі зміни канальців, інтерстицію і судин, а також гіпертрофію клубочків. Розмір клубочків добре пророкує ниркову виживаність і відповідь на стероїди.

Виділяють і особливу морфологічну форму фокального сегментарного гломерулосклероз з вкрай несприятливим прогнозом - коллапсирующие гломерулопатії, при якій зазначають спадання (колапс) клубочкової капілярів, а також виражену гіпертрофію і гіперплазію епітеліальних клітин, мікроцисти канальців, дистрофію епітелію канальців, набряк інтерстицію. Така ж картина описана при ВІЛ-інфекції та зловживанні героїном. Клініка характеризується важким нефротичним синдромом, раннім підвищенням креатиніну сироватки.

Іноді відзначаються нездужання і лихоманка, в зв'язку з чим обговорюється можливість вірусної етіології.

Фокальний сегментарний гломерулосклероз досить часто рецидивує в трансплантаті - приблизно у 1/4 хворих, частіше у дітей. Описані сімейні випадки фокального сегментарного гломерулосклероз, для яких характерні прогресуючий перебіг, резистентність до стероїдної терапії і рецидиви фокального сегментарного гломерулосклероз після трансплантації.

Проблема фокального сегментарного гломерулосклероз ускладнюється тим, що такі ж морфологічні зміни можливі і при інших патологічних станах - при рефлюкс-нефропатії, зниженні маси ниркової паренхіми (наприклад, в ремнантних нирці - після видалення в експерименті 5/6 функціонуючої паренхіми), патологічне ожиріння, генетичних , метаболічних (ліпіди, глюкоза) порушеннях, дії гемодинамічних факторів (артеріальна гіпертензія, ішемія, гіперфільтрація) і ін.

[17], [18]