Екстракапілярний (швидкопрогресуючий) гломерулонефрит

Екстракапілярний гломерулонефрит – це наявність екстракапілярних клітинних або фіброцелюлярних півмісяців у понад 50% клубочків, що клінічно проявляється швидкопрогресуючим гломерулонефритом. Швидкопрогресуючий гломерулонефрит вважається невідкладною нефрологічною ситуацією, що потребує невідкладних діагностичних та терапевтичних заходів. Швидкопрогресуючий гломерулонефрит клінічно характеризується гострим нефритичним синдромом зі швидкопрогресуючою (протягом кількох тижнів або місяців) нирковою недостатністю. Частота швидкопрогресуючого гломерулонефриту становить 2-10% від усіх форм гломерулонефриту, зареєстрованих у спеціалізованих нефрологічних стаціонарах.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Патогенез

«Півмісяці» є наслідком тяжкого пошкодження клубочків з розривом стінок капілярів та проникненням плазматичних білків і запальних клітин у простір капсули Шумлянського-Боумена. Клітинний склад «півмісяців» представлений переважно проліферуючими парієтальними епітеліальними клітинами та макрофагами. Еволюція півмісяців – зворотний розвиток або фіброз – залежить від ступеня накопичення макрофагів у просторі капсули Шумлянського-Боумена та її структурної цілісності. Переважання макрофагів у клітинних півмісяцях супроводжується розривом капсули, подальшим потраплянням фібробластів та міофібробластів з інтерстицію, синтезом цими клітинами матриксних білків: колагенів I та III типів, фібронектину, що призводить до незворотного фіброзу півмісяців.

Важлива роль у регуляції процесів притягання та накопичення макрофагів у півмісяцях відводиться хемокінам – моноцитарному хемоатрактантному білку 1 типу та макрофагальному запальному білку-1a (MIP-1a). Висока експресія цих хемокінів у місцях формування півмісяців з високим вмістом макрофагів виявляється при швидкопрогресуючому гломерулонефриті з найважчим перебігом та несприятливим прогнозом.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Симптоми екстракапілярного (швидкопрогресуючого) гломерулонефриту

Симптоми швидкопрогресуючого гломерулонефриту включають два компоненти: гострий нефритичний синдром (синдром гострого нефриту) та швидкопрогресуючу ниркову недостатність, яка за швидкістю втрати функції нирок займає проміжне положення між гострою та хронічною нирковою недостатністю, тобто передбачає розвиток уремії протягом року з моменту появи перших ознак захворювання.

Такий темп прогресування відповідає подвоєнню рівня креатиніну в сироватці крові кожні 3 місяці хвороби. Однак смертельна втрата функції часто настає лише за кілька (1-2) тижнів, що відповідає критеріям гострої ниркової недостатності.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Форми

Імунопатогенетичні типи швидкопрогресуючого гломерулонефриту

Залежно від провідного механізму ураження, клінічної картини та лабораторних показників, наразі виділяють три основні імунопатогенні типи швидкопрогресуючого гломерулонефриту.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Тип I («антитіло», «анти-BMC-нефрит»)

Викликається шкідливою дією антитіл на базальну мембрану клубочків. Існує як ізольоване (ідіопатичне) захворювання нирок або як захворювання з ураженням легень та нирок (синдром Гудпасчера). Характеризується «лінійним» типом світіння антитіл у біопсії нирки та наявністю циркулюючих антитіл до базальної мембрани клубочків у сироватці крові.

Тип II ("імунний комплекс")

Викликається відкладенням імунних комплексів у різних частинах ниркових клубочків (у мезангії та стінці капілярів). У біопсії нирки виявляється «зернистий» тип світіння; анти-GBM та ANCA відсутні в сироватці крові. Найбільш типово для швидкопрогресуючого гломерулонефриту, пов'язаного з інфекціями (постстрептококовий швидкопрогресуючий гломерулонефрит), кріоглобулінемії та системного червоного вовчака.

Тип III («слабкий імунітет»)

Пошкодження спричинене клітинними імунними реакціями, включаючи нейтрофіли та моноцити, активовані ANCA. Люмінесценція імунних реагентів (імуноглобуліни, комплемент) у біопсії відсутня або незначна (малоімунний, «низькоімунний» гломерулонефрит), у сироватці крові виявляються ANCA, спрямовані до протеїнази-3 або мієлопероксидази. Такий тип ЕКГ є проявом ANCA-асоційованого васкуліту (мікроскопічний поліангіїт, гранулематоз Вегенера) – його локального ниркового або системного варіанту.

Серед усіх типів швидкопрогресуючого гломерулонефриту більше половини (55%) становить ANCA-асоційований швидкопрогресуючий гломерулонефрит (тип III), два інші типи швидкопрогресуючого гломерулонефриту (I та II) розподілені приблизно порівну (20% та 25%).

Наявність певних серологічних маркерів (та їх комбінацій) може бути використана для припущення про тип люмінесценції в біопсії нирки та, відповідно, про механізм пошкодження – патогенетичний тип швидкопрогресуючого гломерулонефриту, що важливо враховувати при виборі програми лікування.

Діагностика екстракапілярного (швидкопрогресуючого) гломерулонефриту

Діагностика швидкопрогресуючого гломерулонефриту вимагає виключення станів, які зовні нагадують (імітують) швидкопрогресуючий гломерулонефрит, але мають іншу природу і тому потребують іншого терапевтичного підходу. Виділяють три групи захворювань:

• нефрит – гострий постінфекційний та гострий інтерстиціальний; як правило, зі сприятливим прогнозом, при якому лише в деяких випадках використовуються імуносупресанти;
• гострий тубулярний некроз зі своїми власними закономірностями прогресування та лікування;
• група судинних захворювань нирок, що поєднують ураження судин різного калібру та різної природи (тромбоз та емболія великих ниркових судин, склеродермія нирок, тромботична мікроангіопатія ). У більшості випадків ці стани можна виключити клінічно. З іншого боку, характеристика позаниркових симптомів може свідчити про наявність захворювання, при якому часто розвивається швидко прогресуючий гломерулонефрит ( системний червоний вовчак, системний васкуліт, реакція на ліки).

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Лікування екстракапілярного (швидкопрогресуючого) гломерулонефриту

Екстракапілярний гломерулонефрит (його клінічним еквівалентом є швидкопрогресуючий гломерулонефрит) частіше виникає як прояв системного захворювання (системний червоний вовчак, системний васкуліт, есенціальна змішана кріоглобулінемія тощо), рідше як ідіопатичне захворювання, проте лікування екстракапілярного (швидкопрогресуючого) гломерулонефриту однакове.

Прогноз пацієнтів зі швидкопрогресуючим гломерулонефритом насамперед визначається тяжкістю (протяжністю) ураження – кількістю клубочків з півмісяцями. При обширних ураженнях (півмісяці у 50% клубочків і більше) швидкопрогресуючий гломерулонефрит рідко зазнає спонтанної ремісії, а за відсутності спеціальної терапії ниркова виживаність не перевищує 6-12 місяців.

При невеликому ступені ураження (30% клубочків або менше), особливо якщо півмісяці накладаються на раніше існуючий гломерулонефрит (наприклад, IgA-нефрит, постстрептококовий нефрит), порушена функція нирок може спонтанно відновитися, іноді навіть до початкового рівня.

При помірному ураженні (30-50% клубочків) втрата функції нирок відбувається повільніше, але без лікування екстракапілярного (швидкопрогресуючого) гломерулонефриту все одно розвивається термінальна ниркова недостатність, тому імуносупресивна терапія показана всім пацієнтам із швидкопрогресуючим гломерулонефритом з великими півмісяцями (з ураженням 50% клубочків і більше), якщо клінічні та морфологічні прогностичні фактори не вказують на незворотність процесу навіть при «агресивному» лікуванні та якщо імуносупресивна терапія не пов’язана з високим ризиком ускладнень.

Якщо біопсію провести неможливо (що є дуже поширеною ситуацією), підходи до лікування залишаються тими ж.

Принципи лікування швидкопрогресуючого гломерулонефриту (екстракапілярного гломерулонефриту)

• Щоб запобігти незворотній катастрофічній втраті функції нирок, необхідно терміново розпочати лікування одразу після встановлення клінічного діагнозу швидкопрогресуючого гломерулонефриту (гострий нефритичний синдром у поєднанні зі швидкопрогресуючою нирковою недостатністю при нормальному розмірі нирок та виключенні інших причин гострої ниркової недостатності). Затримка лікування на кілька днів може погіршити його ефективність; якщо розвивається анурія, лікування майже завжди безуспішне. Це єдина форма гломерулонефриту, при якій активну терапію слід вибирати з меншим занепокоєнням щодо можливості побічних ефектів, оскільки токсичність лікування у пацієнтів не може бути важчою, ніж природний результат.
• Необхідно терміново провести сироватковий аналіз на анти-GBM-AT та ANCA (якщо можливо); біопсія бажана для діагностики (виявлення швидкопрогресуючого гломерулонефриту та типу світіння антитіл - лінійного, гранулярного, "низькоімунного") та, більшою мірою, для оцінки прогнозу та підтвердження необхідності агресивної терапії.
• Лікування слід розпочинати невідкладно, ще до отримання результатів діагностичних досліджень (серологічних, морфологічних) за допомогою пульс-терапії метилпреднізолоном, яка наразі вважається міжнародним стандартом. Досвід лікарів показує, що така тактика повністю виправдана, в тому числі через неможливість проведення біопсії у багатьох пацієнтів. Алкілуючі препарати (бажано циклофосфамід в надвисоких дозах) є необхідним додатковим компонентом терапії до глюкокортикоїдів, особливо у пацієнтів з васкулітом (локальною нирковою або системною) та циркулюючими ANCA.
• Інтенсивний плазмаферез у поєднанні з імуносупресантами є цінним:
  • при антигліобластомному нефриті, за умови раннього початку лікування, до виникнення потреби в гемодіалізі;
  • у пацієнтів з неанти-гліобластомним нефритом, які вже потребують гемодіалізу, але не мають морфологічних ознак незворотності захворювання;
  • також може бути корисним в інших ситуаціях — перед введенням «імпульсів» циклофосфаміду.
• Довгостроковий прогноз залежить від тяжкості початкового ураження нирок, частоти рецидивів та наявності системного захворювання. Важливим завданням подальшої терапії є профілактика та лікування загострень (своєчасне збільшення дози імуносупресантів) та вплив на неімунні механізми прогресування гломерулонефриту (інгібітори АПФ).

Рекомендації щодо лікування окремих форм швидкопрогресуючого гломерулонефриту

Анти-ГБМ-нефрит (тип I за Glassock, 1997), включаючи синдром Гудпасчера. При креатиніні <600 мкмоль/л (6,8 мг%) – преднізолон [60 мг/(кг х добу) перорально], циклофосфамід [2-3 мг/кг х добу)] та щоденний інтенсивний плазмаферез (10-14 сеансів з видаленням до 2 л плазми за сеанс). Після досягнення стабільного покращення дозу преднізолону поступово знижують протягом наступних 12 тижнів, а циклофосфамід повністю припиняють приймати через 10 тижнів лікування. Пацієнтам зі стабілізованою помірною нирковою недостатністю та протеїнурією показано тривале застосування інгібіторів АПФ. У разі загострень повторно використовуються ті ж підходи.

При рівні креатиніну >600 мкмоль/л агресивна терапія малоефективна. Пацієнтів, які потребують гемодіалізу, слід лікувати консервативно, окрім випадків, коли захворювання почалося нещодавно зі швидким прогресуванням (протягом 1-2 тижнів), а зміни в біопсії нирок потенційно оборотні (півмісяці клітинного типу, канальцевий фіброз відсутній або помірний).

Імунокомплексний швидкопрогресуючий гломерулонефрит (тип II за Glassock, 1997)

Лікування екстракапілярного (швидкопрогресуючого) гломерулонефриту таке ж, але без плазмаферезу. Найчастіше починають з внутрішньовенного імпульсного введення метилпреднізолону (1000 мг протягом 3-5 днів) з подальшим пероральним прийомом преднізолону [60 мг/кг х добу]. Не всі вважають за потрібне додавати цитостатики (циклофосфамід імпульсно або перорально) при ідіопатичному швидкопрогресуючому гломерулонефриті; цитостатики, безумовно, ефективні при системному червоному вовчаку або кріоглобулінемії (після виключення гепатиту, індукованого HCV). При HCV-інфекції показано додавання інтерферону альфа. Користь плазмаферезу доведена лише при швидкопрогресуючому гломерулонефриті у пацієнтів з кріоглобулінемією. У разі відповіді на початкову терапію необхідне тривале введення преднізолону, а потім можливий перехід на азатіоприн [2 мг/кг х добу].

Швидкопрогресуючий гломерулонефрит, пов'язаний з ANCA, з низьким рівнем імунітету (тип III, ні за Глассоком, 1997)

Найчастіше це пацієнти з некротичним васкулітом – системним ( гранулематоз Вегенера або мікроскопічний поліартеріїт) або обмеженим нирками. Найкращі результати отримують при лікуванні циклофосфамідом (перорально або внутрішньовенно у вигляді імпульсів) у поєднанні з глюкокортикоїдами (також перорально або внутрішньовенно). Запропоновано різні схеми початкової супресивної та підтримуючої терапії.

Пацієнтам з гранулематозом Вегенера зі швидкопрогресуючим гломерулонефритом III типу та антитілами до протеїнази-3 рекомендується тривалий прийом циклофосфаміду як для пригнічення активності процесу, так і для підтримуючої терапії. Пацієнтам з мікроскопічним поліартеріїтом зі швидкопрогресуючим гломерулонефритом III типу та антитілами до мієлопероксидази рекомендується коротший курс циклофосфаміду для пригнічення активності та тривалий прийом азатіоприну для підтримуючої терапії. Плазмаферез показаний у разі швидкого розвитку ниркової недостатності та наявності потенційно оборотних змін у біопсії нирки. Призначають 7-10 сеансів плазмаферезу протягом 2 тижнів. Якщо протягом цього часу немає позитивного ефекту, плазмаферез скасовують.