Хронічний гепатит B

Хронічному гепатиту В не завжди передує розпізнавана гостра форма гепатиту В. Однак хронізація іноді відбувається одразу після гострого епізоду. В інших випадках, незважаючи на раптовий початок, подібний до гострого захворювання, хронічний гепатит вже присутній. Приблизно у 10% дорослих пацієнтів з гострим гепатитом В HBsAg не зникає із сироватки крові протягом 12 тижнів, і вони стають хронічними носіями. Новонароджені з гепатитом В стають хронічними носіями у 90% випадків.

Основні шляхи передачі вірусу гепатиту В – парентеральний (різні ін'єкції, особливо внутрішньовенні, переливання крові, її замінників та компонентів), статевий та від матері до плоду.

Гострий вірусний гепатит В проявляється в безжовтяничній, жовтяничній або фульмінантній формах. Після одужання від гострого вірусного гепатиту В HBsAg зникає із сироватки крові протягом 4-6 тижнів від початку захворювання.

Перехід процесу в хронічний вірусний гепатит супроводжується HBsAgemia. Хронічний вірусний гепатит B (CHVH-B) може перерости в цироз печінки (ЦП), на тлі якого може розвинутися рак печінки.

Хронічний гепатит В є наслідком гострого гепатиту В, спричиненого персистенцією вірусу гепатиту В в організмі. Хронічний гепатит В зазвичай поділяють на 2 основні варіанти, засновані на інфікуванні "диким" (HBe-позитивний хронічний В) або мутантним варіантом HBV (HBe-негативний анти-HBe-позитивний вірусний гепатит В - пре-ядро/ядро-промоторні мутантні варіанти). Кожен з цих варіантів має нерівномірний розподіл у різних регіонах, відрізняється певним біохімічним та реплікаційним профілем активності HBV та відповіддю на лікування як інтерфероном, так і нуклеозидними аналогами. На ранніх стадіях хронічного гепатиту В у пацієнта може бути як "дикий" тип HBV, так і HBeAg-негативний мутантний штам. Зі збільшенням тривалості інфекції "дикий" штам вірусу еволюціонує під впливом імунної системи організму, і відсоток мутантних форм поступово починає переважати, а згодом мутантний варіант витісняє "дикий" тип вірусу. У зв'язку з цим вважається, що HBeAg-негативний хронічний вірусний гепатит B є фазою природного перебігу хронічної HBV-інфекції, а не окремою нозологічною формою. Також пропонується розрізняти хронічний гепатит B з високою та низькою реплікативною активністю. Використання ПЛР дозволило виявити пацієнтів з низькою віремією та встановити зв'язок між постійно високим вірусним навантаженням та несприятливими наслідками захворювання – цирозом печінки та гепатоцелюлярною карциномою. Постійно високе вірусне навантаження наразі пропонується розглядати як один із критеріїв призначення противірусної терапії пацієнту з хронічною HBV-інфекцією.

Однак, лише результати морфологічного дослідження печінки можуть діагностувати гепатит певної активності та стадії на основі оцінки таких показників, як тяжкість запалення та фіброзу. Таким чином, кожного пацієнта з виявленим рівнем HBV слід розглядати як пацієнта з хронічним гепатитом B, а морфологічно діагностований ступінь активності гепатиту та стадія фіброзу в поєднанні з динамікою активності АЛТ та рівнем вірусного навантаження дозволяє клініцисту поставити точний діагноз та вирішити питання про доцільність чи недоцільність початку противірусної терапії в цей момент часу.

Критерії безсимптомного носійства HBV – це поєднання низки ознак: персистенція HBsAg протягом 6 місяців або більше за відсутності серологічних маркерів реплікації HBV (HBeAg, anti-HBcIgM), нормальний рівень печінкових трансаміназ, відсутність гістологічних змін у печінці або картина хронічного гепатиту з мінімальною некрозапальною активністю [індекс гістологічної активності (HAI) 0-4] та рівень ДНК HBV <105 ^копій /мл.

З точки зору морфології печінки, «неактивне носійство HBsAg» можна визначити як персистуючу HBV-інфекцію без вираженого запально-некротичного процесу в печінці та фіброзу. Незважаючи на загалом сприятливий прогноз для більшості цих пацієнтів, статус «неактивного вірусоносійства» не можна вважати постійним станом, оскільки у пацієнтів, які перебували у фазі «неактивного HBsAg-носійства», можлива реактивація HBV-інфекції та повторний розвиток вираженого запально-некротичного процесу в печінці. У цієї категорії людей також можливе формування цирозу та розвиток гепатоцелюлярної карциноми, що обґрунтовує необхідність довічного динамічного спостереження за цією групою пацієнтів. Водночас, спонтанна елімінація HBsAg щорічно відбувається у 0,5% «неактивних носіїв HBsAg», а в крові більшості цих пацієнтів згодом реєструються анти-HBs.

Хронічна HBV-інфекція характеризується широким спектром клінічних варіантів перебігу та результатів захворювання. Розрізняють 4 фази природного перебігу хронічної HBV-інфекції залежно від наявності HBeAg у крові пацієнта, ступеня підвищення АЛТ та рівня віремії: фаза імунної толерантності, фаза імунного кліренсу, фаза імунного контролю та фаза реактивації.

Незалежними факторами ризику розвитку гепатоцелюлярної карциноми є чоловіча стать пацієнта, куріння, зловживання алкоголем, підвищений рівень АЛТ, наявність HBeAg та стійко високий рівень ДНК HBV (>105 ^копій /мл, або 20 000 МО).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Хронічний HBe-позитивний гепатит B

Хронічний гепатит, спричинений HBV-інфекцією, спричиненою «диким» типом вірусу HBV, поширений переважно в Європі та Північній Америці, але також зустрічається в регіонах з високим рівнем носійства HBsAg. Він характеризується постійно підвищеною активністю печінкових трансфераз та високим рівнем віремії. Залежно від віку на момент інфікування, цей варіант вірусного гепатиту B протікає по-різному. У дітей, інфікованих внутрішньоутробно або перинатально, до 18-20 років спостерігається фаза імунної толерантності - нормальний рівень АЛТ, відсутність клінічних ознак захворювання, мінімальні гістологічні зміни в печінці, але наявність високого рівня реплікації ДНК HBV та HBeAgemia. Після досягнення дорослого віку у деяких з цих пацієнтів відбувається спонтанний кліренс HBeAg. Імунний кліренс HBeAg може бути безсимптомним або супроводжуватися клінічними ознаками гострого гепатиту B. Згодом може настати ремісія захворювання та перехід у фазу хронічної HBV-інфекції з невизначеним рівнем ДНК HBV на тлі персистуючої HBsAgemia.

Однак, значна частина осіб, інфікованих внутрішньоутробно або перинатально, згодом розвиває HBeAg-позитивний хронічний вірусний гепатит B з підвищеним рівнем АЛТ у сироватці крові, сероконверсія HBeAg/анти-HBe ніколи не відбувається, а прогресуючий гепатит розвивається з можливим результатом у цироз печінки. Якщо інфекція відбувається в дитинстві, у більшості HB Ag-позитивних дітей спостерігається підвищений рівень АЛТ у сироватці крові, а сероконверсія HBeAg до анти-HBe зазвичай відбувається у віці 13-16 років. У пацієнтів, інфікованих у дорослому віці (характерно для Європи та Північної Америки), захворювання характеризується наявністю клінічних симптомів, стійко підвищеною активністю АЛТ, наявністю ДНК HBeAg та HBV у крові, а також гістологічною картиною хронічного гепатиту. Серед пацієнтів усіх вікових груп з інфекцією HBV, набутою в дитинстві або дорослому віці, швидкість спонтанного виведення HBeAg з організму коливається від 8 до 12% на рік. Швидкість спонтанного кліренсу HBsAg становить 0,5-2% на рік. Загалом, 70-80% пацієнтів із хронічною HBV-інфекцією з часом стають безсимптомними носіями, а у 20-50% пацієнтів із хронічною HBV-інфекцією розвивається прогресуюче захворювання, і протягом 10-50 років може розвинутися цироз печінки та гепатоцелюлярна карцинома.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Хронічний HBeAg-негативний гепатит B

Хронічний гепатит, спричинений мутантним варіантом HBV, характеризується наявністю антитіл до HBe в крові, відсутністю HBeAg та нижчими концентраціями HBV порівняно з HBcAg-позитивним вірусним непатитом B. Хронічний HBeAg-негативний вірусний гепатит B є найпоширенішою формою в південній Європі та Азії, в північній Європі та США він зустрічається у 10-40% осіб з хронічною HBV-інфекцією. У Середземноморському регіоні інфекція цим варіантом вірусного гепатиту B зазвичай відбувається в дитинстві, протікає безсимптомно протягом 3-4 десятиліть, призводячи до цирозу печінки в середньому до 45 років. Перебіг HBeAg-негативного хронічного вірусного гепатиту B характеризується або стійко підвищеною активністю АСТ та АЛТ (у 3-4 рази вище норми), що спостерігається у 3-40% пацієнтів, або коливаннями активності АСТ та АЛТ (45-65%) та рідкісними тривалими спонтанними ремісіями (6-15%) випадків. Перехід HBeAg-негативного хронічного гепатиту B у неактивну нереплікативну фазу вірусоносійства або спонтанне одужання майже ніколи не спостерігається.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Лікування хронічного гепатиту В

Складові компоненти поняття «відповідь на лікування» зараз визначені та стандартизовані.

• Біохімічна відповідь (тобто у пацієнта був підвищений рівень АЛТ до лікування) – нормалізація рівня АЛТ під час терапії.
• Гістологічна відповідь – покращення показників гістологічної активності на 2 бали (за шкалою IGA – індекс гістологічної активності – 0-18 балів) без погіршення показників фіброзу або з покращенням цього показника при порівнянні результатів біопсії печінки до та після закінчення лікування.
• Вірусологічна відповідь – зниження рівня вірусного навантаження в крові до невизначеного рівня (залежно від чутливості використаного методу та тест-системи) та зникнення HBeAg у пацієнта з наявністю HBeAg у крові до початку лікування.
• Повна відповідь – наявність біохімічних та вірусологічних критеріїв відповіді та зникнення HBeAg.

Також розрізняють такі поняття: відповідь на лікування під час терапії, стійка відповідь під час терапії (протягом усього курсу), відповідь наприкінці терапії (після завершення запланованого курсу лікування), стійка відповідь після завершення терапії на шостому місяці та стійка відповідь після завершення терапії на 12-му місяці.

Для опису загострень також використовуються такі терміни:

• вірусологічний прорив – поява або збільшення вірусного навантаження ДНК HBV більш ніж на 1xIg10 (десятикратне збільшення) після досягнення вірусологічної відповіді на тлі противірусної терапії;
• вірусологічний прорив (рикошет) – збільшення рівня вірусного навантаження ДНК HBV понад 20 000 МО/мл або збільшення рівня вірусного навантаження ДНК HBV більше, ніж зафіксовано до лікування, при продовженні противірусної терапії. Тривалість лікування, у тому числі після досягнення кінцевої мети лікування (закріплення результату, консолідаційна терапія), залежить від типу хронічного вірусного гепатиту В та виду препарату, що використовується для лікування.

Лікування хронічного гепатиту В проводиться препаратами інтерферону або нуклеозидними аналогами.

В Україні для лікування хронічного гепатиту В зареєстровано 2 типи препаратів інтерферону (стандартний інтерферон альфа, пегільований інтерферон альфа-2) та 3 нуклеозидні аналоги: ламівудин, ентекавір та телбівудин.

Лікування інтерфероном

Лікування стандартним інтерфероном рекомендується пацієнтам із хронічним гепатитом В з низьким вірусним навантаженням та підвищеним рівнем сироваткових амінотрансфераз (більше 2 нормальних значень), оскільки лікування неефективне при високому вірусному навантаженні та нормальному рівні АЛТ. Лікування стандартним інтерфероном у пацієнтів із HBe-позитивним хронічним гепатитом В дозволяє досягти сероконверсії HBeAg/анти-HBe у 18-20% пацієнтів, стабільна біохімічна відповідь реєструється у 23-25% пацієнтів, а вірусологічна відповідь на лікування – у 37% пацієнтів. У 8% пацієнтів, які відповіли на лікування, можна досягти повної відповіді на терапію (зникнення HBsAg). При HBeg-негативному хронічному гепатиті В, незважаючи на вищий відсоток пацієнтів, які реагують на терапію, під час лікування (60-70% вірусологічної та біохімічної відповіді) стабільна відповідь реєструється лише у 20% пацієнтів, і в більшості випадків після припинення терапії реєструється загострення. Лікування проводять протягом 16 тижнів у дозі 5 мільйонів МО щодня або 10 мільйонів МО тричі на тиждень підшкірно.

Пегільований інтерферон альфа-2 має ті ж показання, що й стандартний інтерферон, але ефективність лікування вища з точки зору сероконверсії (27-32%). Лікування проводиться протягом 48 тижнів у дозі 180 мкг один раз на тиждень підшкірно.

Лікування ламівудином

У пацієнтів з HBe-позитивним хронічним гепатитом B сероконверсія HBeAg/анти-HBe досягається у 16-18% випадків при застосуванні 100 мг препарату перорально один раз на день протягом року та у 27% випадків при застосуванні цього препарату протягом 2 років. Покращення гістологічної картини печінки було зафіксовано незалежно від сероконверсії приблизно у 50% пацієнтів. У пацієнтів з HBeAg-негативним хронічним гепатитом B під час лікування ламівудином протягом 48-52 тижнів вірусологічна та біохімічна відповідь відзначається у 70% пацієнтів, але після припинення терапії повернення до віремії та підвищення активності АЛТ реєструються у 90% пацієнтів. Покращення гістологічної картини печінки також реєструється у більш ніж половини пацієнтів після річного курсу терапії. Повної вірусологічної відповіді, як правило, не реєструється. Комбінована терапія інтерфероном та ламівудином не показала переваги над монотерапією пегільованими інтерферонами.

Істотним недоліком терапії ламівудином є висока ймовірність розвитку резистентності до препарату (17-30% через 2 роки) через мутацію вірусу. Лікування можна припинити через 6 місяців після досягнення сероконверсії (6 місяців консолідованої терапії). Лікування проводиться в дозі 100 мг щодня per os. Ламівудин характеризується добрим профілем безпеки.

Лікування ентекавіром

Ентекавір найефективніше та найшвидше пригнічує реплікацію HBV протягом 48 тижнів лікування (67 та 90% ефективність при HBe-позитивному та HBe-негативному хронічному гепатиті B відповідно) та з більш ніж 70% ефективністю у формуванні біохімічної ремісії при обох формах хронічного гепатиту B. Ефект швидкого зниження рівня вірусного навантаження реєструється в тому числі у пацієнтів з початково високою реплікативною активністю. Гістологічна відповідь реєструється у 70-72% пацієнтів з HBe-позитивним та HBe-негативним хронічним гепатитом B після 48 тижнів терапії. Частота HBe/анти-HBe сероконверсії після одного року терапії не перевищує 21%, але зростає зі збільшенням тривалості лікування (у 11% пацієнтів, які продовжили лікування ще протягом року). Істотною перевагою ентекавіру є низька ймовірність розвитку резистентності до лікування (менше 1% після 5 років терапії). Оптимальна тривалість лікування не визначена. Ентекавір призначають у дозі 0,5 мг щодня перорально. Тривалість консолідуючої терапії для HBe-позитивної інфекції вірусу гепатиту В рекомендована тривалість становить щонайменше 6 місяців. Пацієнтам з розвиненою резистентністю або рефрактерністю до ламівудину лікування призначають у дозі 1,0 мг на день протягом щонайменше 6 місяців. Ентекавір має хороший профіль безпеки.

Лікування телбівудином

Телбівудин характеризується ефективним пригніченням реплікації HBV протягом 48 тижнів лікування (60 та 88% ефективність при HBe-позитивному та HBe-негативному хронічному гепатиті B відповідно, та понад 70% ефективність у формуванні біохімічної ремісії при обох формах хронічного вірусного гепатиту B). Гістологічна відповідь реєструється у 65-67% пацієнтів з HBe-позитивним та HBe-негативним хронічним гепатитом B. Частота HBe, анти-HBe сероконверсії після одного року терапії не перевищує 23%. Ризик розвитку резистентності до телбівудину) значно нижчий, ніж до ламівудину, але вищий, ніж при лікуванні ентекавіром (8-17% після 2 років терапії). Телбівудин характеризується добрим профілем безпеки. Лікування телбівудином проводиться в дозі 600 мг щодня per os. Тривалість консолідуючої терапії при HBe-позитивному вірусному гепатиті B рекомендується не менше 6 місяців.

Хворі на хронічний гепатит В працездатні. Рекомендується спостереження у інфекціоніста; поліклініки, спеціаліста в гепатологічному центрі. У разі ферментативного: загострення захворювання рекомендується залишити роботу, при підвищенні активності АЛТ більше 10 норм рекомендується госпіталізація. Хворі на цироз печінки мають обмежену працездатність за відсутності декомпенсації та є непрацездатними за наявності симптомів декомпенсації захворювання.

Ентекавір (Бараклуд) – це аналог гуанозинового нуклеозиду з потужною та селективною активністю проти ДНК-полімерази вірусу гепатиту В. Він швидко та сильно пригнічує реплікацію вірусу до невизначеного рівня, а також характеризується низьким рівнем резистентності.

Показання до застосування. Препарат показаний для лікування дорослих пацієнтів із хронічним гепатитом В, що супроводжується компенсованою функцією печінки, ознаками активної реплікації вірусу та запаленням печінки.

Наразі клінічна ефективність ентекавіру встановлена в шести клінічних випробуваннях II-III фази, і заплановано ще дванадцять випробувань II-IV фази для вивчення ефективності ентекавіру у певних категорій пацієнтів, а також для визначення порівняльної ефективності з іншими противірусними препаратами. Слід зазначити, що більшість клінічних випробувань ентекавіру проводилися за участю російських дослідницьких центрів.

На основі результатів реєстраційних клінічних досліджень, у яких взяли участь загалом приблизно 1700 пацієнтів із хронічним гепатитом В, ентекавір продемонстрував максимальну здатність пригнічувати реплікацію вірусу гепатиту В та мінімальний ризик розвитку резистентності, особливо у пацієнтів, які раніше не отримували нуклеозидні аналоги.

Бараклюд добре переноситься, має високий профіль безпеки, як і ламівудин, та зручний у застосуванні (одна таблетка на день). На основі цього препарат включено до сучасних рекомендацій щодо лікування пацієнтів із хронічним гепатитом В як препарат першої лінії (наприклад, рекомендації Американської асоціації з вивчення захворювань печінки, 2007 р.; рекомендації Європейської асоціації з захворювань печінки, 2008 р.).

Спосіб застосування та дозування. Бараклюд слід приймати перорально натщесерце (тобто щонайменше через 2 години після їжі та не пізніше ніж за 2 години до наступного прийому їжі). Рекомендована доза Бараклюду становить 0,5 мг один раз на день. Пацієнтам, резистентним до ламівудину (тобто пацієнтам з віремією вірусу гепатиту В в анамнезі, яка зберігається під час терапії ламівудином, або пацієнтам з підтвердженою резистентністю до ламівудину), рекомендована доза становить 1 мг ентекавіру один раз на день.