Хронічний лікарський гепатит

Симптоми хронічного активного гепатиту можуть викликати лікарські препарати. До таких препаратів належать оксіфенісатін, метилдофа, ізоніазид, кетоконазол і нитрофурантоин. Найбільш часто страждають жінки похилого віку. Клінічні прояви включають жовтяницю і гепатомегалию. Підвищуються активність сироваткових трансаміназ і рівень глобулінів в сироватці, в крові можуть виявлятися вовчакові клітини. Біопсія печінки виявляє картину хронічного активного гепатиту і навіть цирозу. Мостовидні некрози в цій групі не настільки виражені.

Клінічне і біохімічне поліпшення настає після відміни ліків. Загострення гепатиту слідують за повторним їх призначенням. Лекарствен ні реакції слід виключати у кожного хворого з симптоматикою хронічного гепатиту.

Печінка бере активну участь в метаболізмі ліків, особливо прийнятих всередину. Щоб проникнути через стінку кишечника, вони повинні бути жиророзчинними. Далі, потрапляючи в печінку, ліки трансформуються в водорозчинні (більш полярні) продукти і виводяться з сечею або жовчю.

У людини лікарські ураження можуть нагадувати майже всі існуючі захворювання печінки. Приблизно у 2% хворих госпіталізуються з приводу жовтяниці, причиною її виявляються ліки. У США в 25% випадків фульмінантна печінкова недостатність (ФПН) обумовлена ліками. Тому, збираючи анамнез у хворих із захворюваннями печінки, необхідно з'ясувати, які препарати вони брали в останні 3 міс. Лікарю доводиться проводити для цього справжнє розслідування.

Лікарське ураження печінки важливо діагностувати якомога раніше. Якщо після підвищення активності трансаміназ або появи симптомів прийом ліків триває, тяжкість ураження багаторазово зростає. Це може послужити підставою для звинувачення лікарів у халатності. 

Реакція печінки на ліки залежить від взаємодії факторів навколишнього середовища і спадковості.

Одне і те ж ліки можуть призводити до реакцій декількох видів. Реакції у вигляді гепатиту, холестазу і гіперчутливості можуть нашаровуватися один на одного. Наприклад, галотан може викликати некроз зони 3 ацинуса і в той же час картину, подібну гострого гепатиту. Реакція на похідні промазин складається з гепатиту і холестазу. Метилдофа може викликати гострий або хронічний гепатит, цироз, гранулёматоз печінки або холестаз.

[1], [2], [3], [4], [5]

Фактори ризику лікарського пошкодження печінки

Порушення метаболізму ліків залежить від ступеня печінково-клітинної недостатності; воно найбільш виражено при цирозі. Т _1/2 ліки корелює з протромбінового часу (ПВ), рівнем сироватковогоальбуміну, печінкової енцефалопатією і асцитом.

Фактори ризику лікарського пошкодження печінки

Фармакокінетика

Виведення печінкою прийнятих всередину ліків визначається активністю руйнують їх ферментів, печінковим кліренсом, печінковим кровотоком і ступенем зв'язування ліків з білками плазми. Фармакологічний ефект ліків залежить від відносної ролі кожного з цих факторів.

Якщо ліки активно поглинається печінкою (високий печінковий кліренс), говорять, що воно метаболізується при першому проходженні. Поглинання ліки при цьому лімітується швидкістю кровотоку в печінці, тому за кліренсом можна судити про печінковий кровотоці. Прикладом такого препарату є індоціанін зелений. Зазвичай такі ліки добре розчиняються в ліпідах. Якщо кровотік у печінці знижується, наприклад при цирозі печінки або серцевої недостатності, системна дія ліків, які метаболізуються при першому проходженні, посилюється. Аналогічне вплив надають препарати, що уповільнюють печінковий кровотік, наприклад пропранолол або циметидин.

Ліки, що метаболізуються в печінці при першому проходженні, слід вводити в обхід ворітної вени. Так, тринитрат гліцерину призначають сублінгвально, а лідокаїн - внутрішньовенно.

На виведення ліки з низьким печінковим кліренсом, наприклад теофіліну, впливає в основному активність ферментів. Значення печінкового кровотоку при цьому невелика.

Зв'язування з білками плазми обмежує надходження ліки до ферментам печінки. Цей процес залежить від утворення і руйнування білків плазми.

Метаболізм ліків у печінці

Основна система, метаболізується ліки, розташована в микросомальной фракції гепатоцитів (в гладкою ендоплазматичної мережі). До неї відносяться монооксигенази зі змішаною функцією, цитохром С-редуктази і цитохром Р450. Кофактором служить відновлений НАДФ в цитоплазмі. Ліки піддаються гидроксилированию або окислення, які забезпечують посилення їх поляризації. Альтернативною реакцією фази 1 є перетворення етанолу в ацетальдегід за допомогою алкогольдегідрогенази, що виявляються головним чином в цитоплазмі.

Метаболізм ліків у печінці

Ліки, що впливають на обмін білірубіну

Ліки можуть впливати на будь-яку стадію обміну білірубіну. Такі реакції можна передбачити, вони оборотні і у дорослих протікають легко. Однак у новонароджених при підвищенні рівня некон'югованого білірубіну в головному мозку можлива білірубінова енцефалопатія (ядерна жовтяниця). Вона посилюється під впливом таких ліків, як саліцилати або сульфаніламіди, які конкурують з білірубіном за ділянки зв'язування на альбумине.

Ліки, що впливають на обмін білірубіну

[6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16]

Діагностика лікарських уражень печінки

Лікарські ураження печінки найбільш часто обумовлюють антибіотики, нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), серцево-судинні та нейро-і психотропні препарати, тобто фактично всі сучасні лікарські засоби. Слід виходити з того, що пошкодження печінки може викликати будь-які ліки, і при необхідності звертатися до виробників і до організаціям, відповідальним за безпеку застосовуваних препаратів.

Діагностика лікарських уражень печінки

• Список гепатотоксичних ліків
• Гепатотоксичность чотирихлористого вуглецю
• Гепатотоксичность парацетамола

[17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25]