Хронічний лікарський гепатит

Симптоми хронічного активного гепатиту можуть бути спричинені ліками. До таких ліків належать оксифенізатин, метилдопа, ізоніазид, кетоконазол та нітрофурантоїн. Найчастіше уражаються жінки похилого віку. Клінічні прояви включають жовтяницю та гепатомегалію. Підвищується активність трансаміназ у сироватці крові та рівень глобулінів у сироватці крові, а в крові можуть бути виявлені клітини вовчака. Біопсія печінки виявляє хронічний активний гепатит і навіть цироз. Мостоподібний некроз у цій групі не такий виражений.

Клінічне та біохімічне покращення настає після відміни препаратів. Загострення гепатиту виникають після їх повторного застосування. У кожного пацієнта із симптомами хронічного гепатиту слід виключити реакції на препарат.

Печінка бере активну участь у метаболізмі ліків, особливо тих, що приймаються перорально. Щоб проникнути крізь стінку кишечника, вони повинні бути жиророзчинними. Потім, потрапляючи в печінку, ліки перетворюються на водорозчинні (більш полярні) продукти та виводяться з сечею або жовчю.

У людей ураження печінки, викликане лікарськими засобами, може бути схожим майже на всі існуючі захворювання печінки. Приблизно у 2% пацієнтів, госпіталізованих з приводу жовтяниці, причиною є лікарські засоби. У Сполучених Штатах 25% випадків блискавичної печінкової недостатності (ФПН) спричинені лікарськими засобами. Тому під час збору анамнезу у пацієнтів із захворюваннями печінки необхідно з'ясувати, які препарати вони приймали протягом останніх 3 місяців. Для цього лікар повинен провести реальне обстеження.

Важливо якомога раніше діагностувати ураження печінки, спричинене лікарськими засобами. Якщо прийом ліків продовжується після підвищення активності трансаміназ або появи симптомів, тяжкість ураження зростає багаторазово. Це може служити підставою для звинувачень лікарів у недбалості.

Реакція печінки на ліки залежить від взаємодії факторів навколишнього середовища та спадкових факторів.

Один і той самий препарат може спричиняти кілька типів реакцій. Гепатит, холестаз та реакції гіперчутливості можуть перетинатися. Наприклад, галотан може спричинити некроз зони 3 ацинуса та одночасно картину, подібну до гострого гепатиту. Реакція на похідні промазину складається з гепатиту та холестазу. Метилдопа може спричинити гострий або хронічний гепатит, цироз, гранулематоз печінки або холестаз.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Фактори ризику ураження печінки, спричиненого лікарськими засобами

Порушення метаболізму ліків залежить від ступеня гепатоцитарної недостатності; воно найбільш виражене при цирозі. T1 _/2 препарату корелює з протромбіновим часом (ПЧ), рівнем альбуміну сироватки крові, печінковою енцефалопатією та асцитом.

Фактори ризику ураження печінки, спричиненого лікарськими засобами

Фармакокінетика

Виведення перорально прийнятих препаратів печінкою визначається активністю ферментів, які їх руйнують, печінковим кліренсом, печінковим кровотоком та ступенем зв'язування препарату з білками плазми. Фармакологічний ефект препарату залежить від відносної ролі кожного з цих факторів.

Якщо препарат активно абсорбується печінкою (високий печінковий кліренс), кажуть, що він метаболізується при першому проходженні. Абсорбція препарату обмежена швидкістю кровотоку в печінці, тому кліренс можна використовувати для оцінки печінкового кровотоку. Прикладом такого препарату є індоціаніновий зелений. Такі препарати зазвичай добре розчинні в ліпідах. Якщо кровотік у печінці знижений, наприклад, при цирозі печінки або серцевій недостатності, системний ефект препаратів, що метаболізуються при першому проходженні, посилюється. Подібний ефект мають препарати, що уповільнюють печінковий кровотік, такі як пропранолол або циметидин.

Препарати, що метаболізуються в печінці під час першого проходження, слід вводити, минаючи ворітну вену. Так, гліцерину тринітрат вводять сублінгвально, а лідокаїн – внутрішньовенно.

Виведення препарату з низьким печінковим кліренсом, такого як теофілін, залежить головним чином від активності ферментів. Роль печінкового кровотоку незначна.

Зв'язування з білками плазми обмежує доставку препарату до ферментів печінки. Цей процес залежить від утворення та розщеплення білків плазми.

Метаболізм ліків у печінці

Основна система метаболізму ліків розташована в мікросомальній фракції гепатоцитів (у гладкому ендоплазматичному ретикулумі). Вона включає монооксигенази зі змішаною функцією, цитохром С редуктазу та цитохром Р450. Кофактором є відновлений НАДФ у цитозолі. Ліки піддаються гідроксилюванню або окисленню, що посилює їхню поляризацію. Альтернативною реакцією фази 1 є перетворення етанолу на ацетальдегід алкогольдегідрогеназами, які знаходяться переважно в цитозолі.

Метаболізм ліків у печінці

Ліки, що впливають на метаболізм білірубіну

Ліки можуть впливати на будь-який етап метаболізму білірубіну. Такі реакції є передбачуваними, оборотними та легкими у дорослих. Однак у новонароджених підвищений рівень некон'югованого білірубіну в мозку може призвести до білірубінової енцефалопатії (ядерної жовтяниці). Це посилюється такими препаратами, як саліцилати або сульфаніламіди, які конкурують з білірубіном за місця зв'язування на альбуміні.

Ліки, що впливають на метаболізм білірубіну

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Діагностика ураження печінки, спричиненого лікарськими засобами

Медикаментозне ураження печінки найчастіше спричиняють антибіотики, нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), серцево-судинні, нейро- та психотропні препарати, тобто практично всі сучасні ліки. Слід виходити з того, що будь-який препарат може спричинити ураження печінки, і за необхідності звертатися до виробників та організацій, відповідальних за безпеку використовуваних препаратів.

Діагностика ураження печінки, спричиненого лікарськими засобами

• Список гепатотоксичних препаратів
• Гепатотоксичність чотирихлористого вуглецю
• Гепатотоксичність парацетамолу

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]