Мезангіопроліферативний гломерулонефрит

Мезангіопроліферативний гломерулонефрит характеризується проліферацією мезангіальних клітин, розширенням мезангия, відкладенням імунних комплексів в мезангії і під ендотелієм.

Мезангіопроліферативний гломерулонефрит - досить частий морфологічний тип гломерулонефриту, що відповідає (на відміну від попередніх варіантів) всіма критеріями гломерулонефриту як иммуновоспалительного захворювання. Основні симптоми мезангіопроліферативний гломерулонефриту: протеїнурія, гематурія, в частині випадків - нефротичний синдром, артеріальна гіпертензія. Перебіг мезангіопроліферативний гломерулонефриту відносно сприятливий. У наших ранніх спостереженнях 10-річна виживаність (до настання термінальної ниркової недостатності) склала 81%. В даний час спостерігається тенденція до виділення різних клініко-морфологічних варіантів в залежності від класу імуноглобулінів, що переважають в клубочкової депозитах.

[1], [2], [3], [4], [5]

Причини і патогенез IgA-нефропатії

Причини і патогенез IgA-нефропатії з інтенсивно вивчаються. Одна з гіпотез припускає аномальне гликозилирование IgA, що веде до його відкладенню в клубочках і викликає активацію лейкоцитів і каскад запалення.

Як можливі етіологічні чинники обговорюються вірусні (і інші інфекційні), харчові і ендогенні антигени. Серед вірусів вивчають можливу роль респіраторних вірусів, цитомегаловірусу і вірусу Епштейна-Барр. УВЧ-опромінення мигдаликів (можливо, стимулюючий ГРВІ) викликає погіршення аналізів сечі, особливо у тих хворих, у яких в анамнезі була макрогематурия.

Є повідомлення про етіологічну роль мікотоксину. Вважають, що микотоксин, вступаючи в кишечник і порушуючи функцію імунної системи слизової оболонки, може бути причиною IgA-H у людей.

Серед харчових антигенів у деяких хворих доведена роль глютену. У сироватці хворих IgA-H підвищені титри IgA-AT до гліадину і іншим харчовим білкам. Можлива роль ендогенних антигенів, в тому числі хіт-шокових білків.

Мають значення і генетичні чинники. Описано асоціацію між lgA-нефритом і HLA-BW35, а також з HLA-DR4-aнтігеном. Можливі сімейні випадки. Є свідчення про зв'язок прогресування IgA-H з поліморфізмом гена АПФ.

Ураження нирок характеризується вогнищевим або дифузним мезангіопроліферативний гломерулонефрит або іншими типами пролиферативного гломерулонефриту. В даний час є тенденція відносити до IgA-H і інші морфологічні типи гломерулонефриту з відкладенням в нирках IgA. Морфологічно активність IgA-H оцінюється за тими ж ознаками, що і активність інших морфологічних типів.

[6], [7], [8], [9], [10], [11], [12],

Симптоми IgA-нефропатії

Симптоми IgА-нефропатії розвиваються в молодому віці, частіше у чоловіків. У 50% хворих спостерігається рецидивуюча макрогематурія, що виникає при гарячкових респіраторних захворюваннях в перші дні або навіть години хвороби ( «сінфарінгітная макрогематурия»), рідше після інших захворювань, вакцинації або важкого фізичного навантаження. Нерідко макрогематурия супроводжується неінтенсивними тупими болями в попереку, транзиторною гіпертензією, іноді лихоманкою. Епізоди макрогематурии можуть бути з тимчасовою олігуріческом гострої ниркової недостатності, імовірно спричиненої закупоркою канальців еритроцитарними циліндрами.

У більшості випадків ці епізоди проходять безслідно, проте описані хворі, у яких після гострої ниркової недостатності функція нирок повністю не відновлювалася.

У інших хворих IgA-нефрит перебігає латентно, з мікрогематурією, часто з невеликою протеїнурією. У 15-50% хворих (частіше старшого віку і / або з мікрогематурією) в пізніх стадіях може приєднатися нефротичний синдром (в наших спостереженнях у 25% хворих), у 30-35% - артеріальна гіпертензія. Серед наших хворих з мікрогематурією нерідко відзначалися системні ознаки: артралгії, міалгії, синдром Рейно, полінейропатія, гіперурикемія.

IgA-нефропатія

Основне місце серед варіантів мезангіопроліферативний гломерулонефриту займають гломерулонефрити з відкладенням в клубочках імуноглобуліну А - IgA-нефрит, IgA-нефропатія (IgA-H), хвороба Берже. Описана була J. Berger та співавт. В 1967 р як рецидивна доброякісна гематурія. У наступні роки при тривалому спостереженні встановлено, що у 20-50% дорослих хворих з часом погіршується функція нирок. Зараз розглядається як персистуюча або повільно прогресуюча хвороба.

В даний час рамки IgA-H значно розширюються. У цю групу ряд дослідників відносять і інші типи нефриту, при яких в клубочках виявляють IgA. У той же час терміни «IgA-нефрит» або частіше «IgA-нефропатія» поступово починають замінювати терміном «Мезангіопроліферативний гломерулонефрит», хоча згадується, що IgA-H відноситься до великої групи мезангіопроліферативний нефриту, куди входять і гломерулонефрит з відкладеннями С3 і IgG, а також гломерулонефрит з депозитами IgM.

Проблема ускладнюється і неясністю взаємин IgA-H з геморагічним васкулітом (пурпура Шёнлейна-Геноха), при якому також підвищений вміст IgA в сироватці, і в нирках знаходять депозити IgA, в зв'язку з чим допускають, що IgA-H є моноорганной формою геморагічного васкуліту.

Частота IgA-нефриту серед інших типів гломерулонефриту становить приблизно 30% в Азії і 10-12% в Європі і Австралії. У деяких країнах (Японія) IgA-нефрит став переважати (25-50%) серед усіх випадків хронічного гломерулонефриту. За даними нашої клініки, він виявлений в 12,7% серед 1218 морфологічно підтверджених випадків гломерулонефриту (8,5% всіх біопсій).

Діагностика IgA-нефропатії

У сироватці крові у 35-60% хворих підвищений вміст IgA, переважають його полімерні форми. Ступінь підвищення IgA не відображає клінічного перебігу хвороби і не впливає на прогноз. У сироватці виявляють також високі титри IgA-містять імунних комплексів, які в частині випадків містять антитіла проти бактеріальних, вірусних і харчових антигенів. Комплемент сироватки зазвичай в нормі.

Диференціальна діагностика IgA-нефропатії проводиться з сечокам'яною хворобою, пухлинами нирок, з IgA-нефритом при геморагічному васкуліті і хронічний алкоголізм, з синдромом Альпорта, хворобою тонких базальних мембран.

Хвороба тонких базальних мембран (доброякісна сімейна гематурія) - захворювання з хорошим прогнозом, що протікає з мікрогематурією; зазвичай успадковується по аутосомно-домінантним типом; депозитів IgA в нирках немає; для остаточного підтвердження діагнозу необхідно вимір при електронній мікроскопії товщини ГБМ, яка становить при хвороби тонких мембран 191 нм, а при IgA-H - 326 нм.

Перебіг IgA-H відносно сприятливий, особливо у хворих з макрогематурией. Ниркова недостатність розвивається через 10-15 років у 15-30% хворих, прогресує повільно.

Фактори, що погіршують прогноз при IgA-нефропатії:

• виражена мікрогематурія;
• вираженапротеїнурія;
• артеріальна гіпертензія;
• ниркова недостатність;
• тяжкість морфологічних змін (склероз клубочків, интерстиция);
• відкладення IgA в стінках периферичних судин;
• чоловіча стать;
• більш старший вік на початку хвороби.

L. Frimat і співавт. (1997) в проспективному дослідженні виділили 3 основних клінічних фактора поганого прогнозу: чоловіча стать, рівень добової протеїнурії понад 1 г і рівень креатиніну сироватки більше 150 ммоль / л.

IgA-H часто рецидивує в трансплантаті, у 50% реципієнтів - протягом 2 років. Однак при пересадці трупної нирки виживаність трансплантата краще, ніж при інших хворобах нирок. Не рекомендується трансплантація від HLA-однакових сіблінгов.

[13], [14], [15]

Лікування мезангіопроліферативний гломерулонефриту і lgA-нефропатії

В даний час лікування мезангіопроліферативний гломерулонефриту і IgA-нефропатії не розроблено. Це частково можна пояснити великою варіабельністю результатів хвороби (термінальна ниркова недостатність розвивається тільки у частини хворих, причому з різною швидкістю) і труднощами передбачення прогнозу у кожного окремого хворого, навіть з урахуванням вже встановлених клінічних і морфологічних прогностичних факторів. Більшість виконаних до теперішнього часу досліджень, в яких зроблено висновок про зниження протеїнурії або стабілізації функції в результаті терапії, базується або на окремих спостереженнях, або на ретроспективному аналізі даних.

Усунення вогнищ інфекції, тонзилектомія

Все ще дискутується дієвість інших заходів, спрямованих на попередження загострень інфекції, а саме видалення вогнища інфекції (тонзилектомія) і тривалої терапії антибіотиками. Тонзилектомія дійсно знижує число епізодів макрогематурії, а іноді також протеинурию і рівень IgA в сироватці. Є дані про можливе гальмівний вплив тонзилектомії на прогресування ниркового процесу. У зв'язку з цим тонзиллектомію можна рекомендувати хворим з частими загостреннями тонзиліту.

Деякі автори вважають, що короткочасне лікування антибіотиками гострої респіраторної або шлунково-кишкової інфекції виправдано, особливо коли інфекція провокує епізоди макрогематурії.

[16], [17], [18], [19]

Глюкокортикостероїди і цитостатики

Доказів істотного впливу імунодепресантів (глюкокортикоїди або їх комбінації з цитостатиками) на перебіг повільно прогресуючих форм захворювання немає.

Велике багатоцентрове італійське дослідження, яким оцінено ефективність глюкокортикоїдів (альтернирующий режим) у хворих з високим ризиком прогресування - рівнем протеїнурії 1-3,5 г / сут, підтвердило зниження протеїнурії і стабілізацію функції нирок.

У наших спостереженнях цитостатична терапія була ефективна у 59% хворих мезангіопроліферативний гломерулонефрит. У рандомізованому проспективному дослідженні ефективність пульс-терапії циклофосфамідом була такою ж, як при пероральному прийомі, але було значно менше побічних явищ.

Циклофосфаміди, дипіридамол, варфарин (феніл)

Цей трикомпонентний метод (циклофосфамід протягом 6 міс, решта 2 препарату - 3 роки) в контрольованому дослідженні з Сінгапуру знижував протеинурию і стабілізував функцію нирок. Однак повторна, через 5 років, оцінка хворих Сінгапурського дослідження не виявила різниці в темпах прогресування ниркової недостатності у нелікованих і нелікованих хворих.

Циклоспорин в дозі 5 мг / кгхсут) в рандомізованому дослідженні знижував протеинурию, сироваткову концентрацію IgA і експресію рецепторів для інтерлейкіну-2 на Т-клітинах. V. Chabova і співавт. (1997) лікували циклоспорином А 6 хворих з IgA-нефропатія з протеїнурією більше 3,5 г / добу (середня 4,66 г / добу) і рівнем креатиніну менше 200 мкмоль / л; протеїнурія знизилася через 1 міс до 1,48 і через 12 міс до 0,59 г / сут. Ускладнення: гіпертензія (4 хворих), гіпертрихоз (2 хворих), блювота (1 хворий). У наших дослідженнях циклоспорин А викликав ремісію у 4 з 6 хворих з резистентним або залежним від стероїдів МПГН з нефротичним синдромом.

Риб'ячий жир, що містить омега-3-поліненасичені жирні кислоти (пригнічують синтез запальних простагландинів), виявився неефективним у хворих з IgA-нефритом в трьох контрольованих дослідженнях і уповільнив прогресування ниркової недостатності в одному контрольованому дослідженні у хворих з помірно порушеною функцією (креатинін <3 мг %), які отримували риб'ячий жир по 12 г / добу протягом 2 років.

Таким чином, виходячи з тяжкості прогнозу різних варіантів IgA-нефропатії, можна рекомендувати наступні терапевтичні підходи:

• хворим з ізольованою гематурією (особливо з епізодами сінфарінгітной макрогематурии), невеликою протеїнурією (<1 г / добу) і нормальною функцією нирок агресивна терапія не показана. Можуть бути призначені інгібітори АПФ (з нефропротективное метою), дипіридамол;
• хворим з ризиком прогресування (протеїнурія> 1 г протягом 24 год, артеріальна гіпертензія, нормальна або помірно знижена функція нирок або морфологічні ознаки активності хвороби) можуть бути призначені:
  • АПФ-інгібітори: застосування тривалий навіть при нормальному артеріальному тиску;
  • риб'ячий жир: 12 г / сут протягом 2 років (ефективність все ще сумнівна);
  • кортикостероїди: прийом преднізолону всередину через день, починаючи з 60 мг / добу протягом 3 міс з поступовим зниженням дози;
• хворим з вираженою протеїнурією (> 3 г / добу) або нефротичним синдромом показана активна терапія - глюкокортикоїди, цитостатики (в тому числі у вигляді ЦФА-пульс-терапії).

[20], [21], [22], [23]