Системний червоний вовчак

Системний червоний вовчак – це системне аутоімунне захворювання невідомої етіології, в основі якого лежить генетично зумовлене порушення імунної регуляції, що визначає утворення органонеспецифічних антитіл до ядерних антигенів клітин з розвитком імунного запалення в тканинах багатьох органів.

Системний червоний вовчак (СЧВ, дисемінований червоний вовчак) – це хронічне мультисистемне запальне захворювання, можливо, аутоімунного походження, що вражає переважно молодих жінок. Захворювання найчастіше проявляється артралгією та артритом, ураженнями шкіри, переважно обличчя, плевритом або перикардитом, ураженням нирок та ЦНС, цитопенією. Діагноз встановлюється за наявністю клінічних проявів та результатами серологічних тестів. Важкий перебіг активної фази захворювання вимагає призначення глюкокортикоїдів, часто гідроксихлорохіну, а в деяких випадках імуносупресантів.

70-90% випадків системного червоного вовчака трапляються у жінок (переважно у репродуктивному віці), частіше у чорношкірих, ніж у європеоїдів. Однак системний червоний вовчак можна діагностувати в будь-якому віці, навіть у новонароджених. Захворюваність на системний червоний вовчак зростає у всьому світі, а в деяких країнах поширеність системного червоного вовчака зрівняється з поширеністю ревматоїдного артриту. Системний червоний вовчак може бути спричинений поки що невідомими тригерними факторами, які ініціюють аутоімунні реакції у генетично схильних осіб. Деякі препарати (особливо гідралазин та прокаїнамід) можуть спричиняти вовчакоподібний синдром.

Код МКХ-10

• M32.1. Системний червоний вовчак.

Епідеміологія

Системний червоний вовчак є найпоширенішим захворюванням з групи системних захворювань сполучної тканини. Поширеність системного червоного вовчака у дітей віком від 1 до 9 років становить 1,0-6,2 випадки, а у дітей віком 10-19 років – 4,4-31,1 випадки на 100 000 дітей, а захворюваність у середньому становить 0,4-0,9 випадків на 100 000 дітей на рік.

Системний червоний вовчак рідко вражає дітей дошкільного віку; збільшення захворюваності відзначається з 8-9 років, найвищі показники реєструються у віці 14-18 років. Системний червоний вовчак вражає переважно дівчаток, співвідношення хворих дівчаток і хлопчиків віком до 15 років становить у середньому 4,5:1.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Симптоми системного червоного вовчака

Симптоми системного червоного вовчака можуть дуже різнитися. Захворювання може розвинутися раптово, з лихоманкою, або підгостро, протягом місяців або років, з епізодами артралгії та нездужання. Початкові прояви захворювання можуть також включати судинні головні болі, епілепсію або психоз, але загалом системний червоний вовчак може проявлятися, уражаючи будь-який орган. Захворювання зазвичай має хвилеподібний перебіг з періодичними загостреннями.

Суглобові прояви, від періодичної артралгії до гострого поліартриту, спостерігаються у 90% пацієнтів і часто передують іншим проявам на кілька років. Більшість випадків вовчакового поліартриту є недеструктивними та недеформуючими. Однак при тривалому перебігу захворювання можуть розвиватися деформації (наприклад, пошкодження п'ястно-фалангових та міжфалангових суглобів може призвести до відхилення ліктьової кістки або деформації «лебединої шиї» без ерозії кістки та хряща, що називається артритом Жако).

Шкірні ураження включають еритему у формі метелика над вилицевими кістками (плоску або підняту над поверхнею шкіри), зазвичай не зачіпаючи носогубні складки. Відсутність папул і пустул відрізняє еритему від розацеа. Інші еритематозні, тверді, макулопапульозні ураження також можуть розвиватися на обличчі та шиї, верхній частині грудей та ліктях. Були та виразки є поширеними, хоча рецидивуючі виразки частіше зустрічаються на слизових оболонках (особливо на центральному твердому піднебінні, поблизу стику твердого та м’якого піднебіння, щоках, яснах та передній носовій перегородці). Генералізована або вогнищева алопеція поширена при системному червоному вовчаку. Панікуліт може призвести до утворення підшкірних вузликів. Судинні ураження включають мігруючу еритему кистей і пальців, періангулярну еритему, некроз нігтьової пластинки, кропив’янку та пальповану пурпуру. Петехії можуть розвиватися вторинно на тлі тромбоцитопенії. Фотосенсибілізація виникає у 40% пацієнтів.

З боку серцево-судинної та бронхолегеневої систем спостерігається рецидивуючий плеврит з плевральним випотом або без нього. Пневмоніт зустрічається рідко, тоді як часто спостерігається мінімальне порушення функції легень. У рідкісних випадках розвивається масивна легенева кровотеча, що призводить до смерті пацієнтів у 50% випадків. Інші ускладнення включають тромбоемболію легеневої артерії, легеневу гіпертензію та пневмофіброз. До серйозних, але рідкісних ускладнень належать васкуліт коронарних артерій та ендокардит Лібмана-Сакса. Прискорений розвиток атеросклерозу призводить до збільшення частоти ускладнень, спричинених ним, та смертності. У новонароджених можуть розвиватися вроджені блокади серця.

Генералізована лімфаденопатія є поширеним явищем, особливо у дітей, молодих пацієнтів та афроамериканців. Спленомегалія спостерігається у 10% пацієнтів. Може розвинутися фіброз селезінки.

Неврологічні розлади можуть виникати в результаті залучення різних частин центральної або периферичної нервової системи до патологічного процесу або розвитку менінгіту. До них належать легкі зміни когнітивних функцій, головний біль, зміни особистості, ішемічні інсульти, субарахноїдальні крововиливи, судоми, психози, асептичний менінгіт, периферична нейропатія, поперечний мієліт та мозочкові розлади.

Ураження нирок може розвинутися на будь-якій стадії захворювання та бути єдиним проявом системного червоного вовчака. Його перебіг може варіюватися від доброякісного та безсимптомного до швидко прогресуючого та фатального. Ураження нирок може варіюватися від вогнищевого, зазвичай доброякісного гломеруліту до дифузного, потенційно фатального проліферативного гломерулонефриту. Найчастіше це супроводжується протеїнурією, змінами при мікроскопічному дослідженні осаду сечі, що містить вимиті еритроцити та лейкоцити, артеріальною гіпертензією та набряками.

При системному червоному вовчаку частота викиднів збільшується на ранніх та пізніх стадіях. Однак успішне завершення вагітності також можливе, особливо після ремісії тривалістю від 6 до 12 місяців.

Гематологічні прояви системного червоного вовчака включають анемію (часто аутоімунну гемолітичну), лейкопенію (включаючи лімфопенію зі зниженням кількості лімфоцитів до <1500 клітин/мкл), тромбоцитопенію (іноді небезпечну для життя аутоімунну тромбоцитопенію). Рецидивуючі артеріальні та венозні тромбози, тромбоцитопенія та висока ймовірність акушерської патології виникають при розвитку антифосфоліпідного синдрому, який характеризується виявленням антифосфоліпідних антитіл. Тромбоз, ймовірно, є причиною багатьох ускладнень системного червоного вовчака, включаючи акушерську патологію.

Шлунково-кишкові прояви розвиваються в результаті як кишкового васкуліту, так і порушення перистальтики кишечника. Може розвинутися панкреатит (викликаний або безпосередньо системним червоним вовчаком, або лікуванням глюкокортикоїдами чи азатіоприном). Клінічні прояви цього стану включають біль у животі, спричинений серозитом, нудоту, блювання, ознаки, характерні для перфорації кишечника та обструктивної кишкової непрохідності. При системному червоному вовчаку часто уражається паренхіма печінки.

Симптоми системного червоного вовчака

Форми

Дискоїдний червоний вовчак (ДЧВ)

Дискоїдний червоний вовчак, який іноді називають шкірним вовчаком, – це захворювання шкіри, яке може мати системні прояви, а може й ні. Ураження шкіри починаються як еритематозні бляшки, які прогресують до атрофічних рубцевих змін. Ці зміни виникають на відкритих ділянках шкіри, що піддаються впливу світла, включаючи обличчя, шкіру голови та вуха. Якщо не лікувати, ураження шкіри призводять до атрофії та рубцювання, і можуть поширитися, спричиняючи рубцеву алопецію. Іноді основним проявом захворювання можуть бути ураження слизової оболонки, особливо в ротовій порожнині.

Пацієнтів з типовими дискоїдними ураженнями шкіри слід обстежити, щоб виключити системний червоний вовчак. Антитіла до дволанцюгової ДНК майже завжди не виявляються у пацієнтів з ДВВ. Біопсія країв уражень шкіри не диференціює ДВВ від системного червоного вовчака, хоча допомагає виключити інші захворювання (наприклад, лімфому або саркоїдоз).

Раннє лікування може допомогти запобігти атрофії, мінімізуючи вплив сонячного або ультрафіолетового випромінювання (наприклад, носячи захисний одяг на вулиці). Місцеві глюкокортикоїдні мазі (особливо для сухої шкіри) або креми (менш жирні, ніж мазі), що застосовуються 3-4 рази на день (наприклад, тріамцинолону ацетонід 0,1% або 0,5%; флуоцинолон 0,025% або 0,2%; флурандренолід 0,05%, бетаметазону валерат 0,1% та особливо бетаметазону дипропіонат 0,05%) зазвичай сприяють інволюції невеликих уражень шкіри. Однак слід уникати надмірного використання на обличчі (де це може спричинити атрофію шкіри). Резистентні ураження можна покривати пов'язкою з флурандренолідом. Альтернативна терапія може включати внутрішньошкірні ін'єкції 0,1% суспензії тріамцинолону ацетоніду (<0,1 мл на місце), але таке лікування часто призводить до вторинної атрофії шкіри. Можуть бути корисними протималярійні препарати (наприклад, гідроксихлорохін 200 мг перорально один або два рази на день). У випадках, стійких до терапії, може знадобитися тривала (від місяців до років) комбінована терапія (наприклад, гідроксихлорохін 200 мг/день та хінакрин 50-100 мг перорально один раз на день).

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Підгострий шкірний червоний вовчак

При цьому варіанті системного червоного вовчака спочатку виникають тяжкі рецидивуючі ураження шкіри. На обличчі, руках і тулубі можуть відзначатися кільцеподібні або папульозно-сквамозні висипання. Ураження зазвичай фоточутливі та можуть призвести до гіпопігментації шкіри, а в рідкісних випадках – до розвитку атрофічних рубців. Часто присутні артрит і підвищена стомлюваність, але ураження нервової системи та нирок не спостерігається. Залежно від факту виявлення антинуклеарних антитіл усіх пацієнтів поділяють на ANA-позитивних та ANA-негативних. У більшості пацієнтів є антитіла до Ro-антигену (SSA). Діти, матері яких мають антитіла до Ro-антигену, можуть страждати від вродженого підгострого шкірного червоного вовчака або вродженої блокади серця. Лікування цього стану подібне до лікування ВКВ.

Діагностика системного червоного вовчака

Системний червоний вовчак слід підозрювати, особливо у молодих жінок, якщо присутні симптоми, що відповідають йому. На ранніх стадіях системний червоний вовчак може бути схожим на інші захворювання сполучної тканини (або інші патології), включаючи ревматоїдний артрит, якщо переважає суглобовий синдром. Системний червоний вовчак може бути схожим на змішане захворювання сполучної тканини, системний склероз, ревматоїдний поліартрит, поліміозит або дерматоміозит. Інфекції, що виникають внаслідок імуносупресивної терапії, також можуть імітувати прояви системного червоного вовчака.

Лабораторні тести можуть диференціювати системний червоний вовчак від інших захворювань сполучної тканини; для цього потрібно визначити титр антинуклеарних антитіл, кількість лейкоцитів, загальний аналіз сечі та оцінку функції нирок і печінки. Діагноз системного червоного вовчака є дуже ймовірним, якщо у пацієнта було 4 або більше критеріїв у будь-який час протягом захворювання, але не виключається, якщо виявлено менше 4 критеріїв. Якщо діагноз підозрюється, але не доведено, слід провести додаткові тести на аутоантитіла. Крім того, для верифікації діагнозу

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Діагностичні критерії системного червоного вовчака ¹

Для діагностики системного червоного вовчака необхідні щонайменше 4 з наступних симптомів:

1. Висип у формі крил метелика на обличчі
2. дискоїдний висип
3. Фотосенсибілізація
4. Виразки в ротовій порожнині
5. Артрит
6. Серозит
7. Пошкодження нирок
8. Лейкопенія (<4000 мкл), лімфопенія (<1500 мкл), гемолітична анемія або тромбоцитопенія (<100 000 мкл)
9. Неврологічні розлади
10. Виявлення антитіл до ДНК, Sm-антигену, хибнопозитивна реакція Вассермана
11. Підвищений титр антинуклеарних антитіл

¹ Ці 11 критеріїв запропоновані Американським коледжем ревматології та часто використовуються для діагностичних цілей. Хоча наявність щонайменше 4 з цих критеріїв у пацієнта не є абсолютно специфічною для діагностики системного червоного вовчака, вони допомагають розпізнати прояви захворювання.

Діагностика системного червоного вовчака може вимагати повторного тестування через місяці або навіть роки. Найкращим тестом для діагностики системного червоного вовчака є імунофлуоресцентне виявлення антинуклеарних антитіл; позитивний результат (зазвичай високі титри, >1:80) визначається у понад 98% пацієнтів. Однак цей тест може бути хибнопозитивним у пацієнтів з ревматоїдним артритом, іншими захворюваннями сполучної тканини, злоякісними новоутвореннями та навіть у 1% здорових осіб. Такі препарати, як гідралазин, прокаїнамід, бета-блокатори, антагоністи фактора некрозу пухлини альфа (ФНП-а), можуть викликати вовчакоподібні синдроми та призводити до хибнопозитивних лабораторних результатів; однак у цьому випадку сероконверсія відбувається при припиненні прийому цих препаратів. Якщо виявляються антинуклеарні антитіла, слід провести дослідження аутоантитіл до подвійної спіралі ДНК, високі титри яких є специфічними для системного червоного вовчака.

Інші тести на антинуклеарні та антицитоплазматичні антитіла [наприклад, Ro (SSA), La (SSB), Sm, RNP, Jo-1] слід проводити, коли діагноз системного червоного вовчака залишається неясним. Антиген Ro переважно цитоплазматичний; антитіла до Ro іноді виявляються у пацієнтів, які не виробляють антинуклеарні аутоантитіла та мають хронічні шкірні форми вовчака. Вони також характерні для неонатального вовчака та дітей з вродженою блокадою серця. Антитіла до Sm є високоспецифічними для системного червоного вовчака, але, як і аутоантитіла до подвійної спіралі ДНК, мають низьку чутливість.

Лейкопенія є поширеним проявом захворювання; в активній фазі може розвинутися лімфопенія. Також може спостерігатися гемолітична анемія. Тромбоцитопенію при системному червоному вовчаку важко, а іноді й неможливо, диференціювати від ідіопатичної тромбоцитопенічної пурпури, за винятком пацієнтів з антинуклеарними антитілами. Хибнопозитивні серологічні реакції на сифіліс спостерігаються у 5-10% пацієнтів із системним червоним вовчаком. Вважається, що це пов'язано з вовчаковим антикоагулянтом та подовженням протромбінового часу. Тому патологічні значення одного або кількох із цих параметрів вказують на наявність антифосфоліпідних антитіл (наприклад, антитіл до кардіоліпіну), які можна виявити за допомогою імуноферментного аналізу. Виявлення антитіл до бета _-2- глікопротеїну I, можливо, є більш інформативним. Наявність антифосфоліпідних антитіл дозволяє прогнозувати розвиток артеріального та венозного тромбозу, тромбоцитопенії та, під час вагітності, спонтанних викиднів та внутрішньоутробної загибелі плода.

Інші дослідження допомагають оцінити природу захворювання та необхідність специфічної терапії. Концентрації компонентів комплементу (С3, С4) у сироватці крові часто знижуються в активній фазі захворювання, особливо у пацієнтів з активним нефритом. Збільшення ШОЕ завжди свідчить про активну фазу захворювання. Навпаки, визначення концентрації С-реактивного білка не є необхідним: вона може бути надзвичайно низькою при системному червоному вовчаку, навіть при значеннях ШОЕ понад 100 мм/год.

Оцінка ураження нирок починається з аналізу сечі. Еритроцити та гіалінові циліндри свідчать про активний нефрит. Аналіз сечі слід проводити періодично, з інтервалом приблизно 6 місяців, навіть під час ремісії. Однак результати аналізу сечі можуть бути нормальними навіть при повторних тестах, незважаючи на ураження нирок, підтверджене гістологічним дослідженням біопсійного матеріалу. Біопсія нирок зазвичай не потрібна для діагностики системного червоного вовчака, але вона допомагає оцінити їхній стан (наприклад, гостре запалення або постзапальний склероз) та вибрати адекватну терапію. У пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю та тяжким гломерулосклерозом доцільність агресивної імуносупресивної терапії є сумнівною.

Діагностика системного червоного вовчака

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Лікування системного червоного вовчака

Для спрощення розуміння принципів лікування перебіг системного червоного вовчака можна класифікувати як легкий (наприклад, лихоманка, артрит, плеврит, перикардит, головний біль, висип) або тяжкий (наприклад, гемолітична анемія, тромбоцитопенічна пурпура, масивні ураження плеври та перикарда, тяжке порушення функції нирок, гострий васкуліт кінцівок або шлунково-кишкового тракту, ураження ЦНС).

Легкий та ремітуючий перебіг захворювання

Медикаментозна терапія не потрібна або мінімальна ^1. Артралгії зазвичай добре контролюються за допомогою НПЗЗ. Аспірин (80-325 мг один раз на день) показаний пацієнтам зі схильністю до тромбозу, які мають антикардіоліпінові антитіла, але раніше не мали тромбозу; слід пам’ятати, що високі дози аспірину при системному червоному вовчаку можуть бути гепатотоксичними. Протималярійні препарати можуть бути корисними, коли переважають шкірні та суглобові прояви. У таких випадках використовується гідроксихлорохін (200 мг перорально один або два рази на день) або комбінація хлорохіну (250 мг перорально один раз на день) та хінакрину (50-100 мг перорально один раз на день). Слід пам’ятати, що гідроксихлорохін має токсичну дію на сітківку, що вимагає офтальмологічного обстеження кожні 6 місяців.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]

Важкий перебіг

Глюкокортикоїди є терапією першої лінії. Комбінація преднізолону з імуносупресантами рекомендується при ураженнях ЦНС, васкуліті, особливо внутрішніх органів, та активному вовчаковому нефриті. Преднізолон зазвичай призначають перорально в дозі 40-60 мг один раз на день, але доза залежить від тяжкості проявів системного червоного вовчака. Як імуносупресанти можна використовувати азатіоприн перорально (у дозах від 1 до 2,5 мг/кг один раз на день) або циклофосфамід перорально (CPh у дозах від 1 до 4 мг/кг один раз на день).

Режим пульс-терапії циклофосфамідом у поєднанні з внутрішньовенним введенням месни

Пацієнт повинен перебувати під постійним наглядом щодо переносимості лікування протягом усієї процедури.

1. Розведіть 10 мг ондансетрону та 10 мг дексаметазону у 50 мл фізіологічного розчину та введіть внутрішньовенно крапельно протягом 10-30 хвилин.
2. Розведіть 250 мг месни у 250 мл фізіологічного розчину та введіть отриманий розчин внутрішньовенно крапельно протягом 1 години.
3. Розведіть циклофосфамід у 250 мл фізіологічного розчину в дозі від 8 до 20 мг/кг, введіть отриманий розчин внутрішньовенно крапельно протягом 1 години. Наступне введення месни вводять через 2 години.
4. Розведіть 250 мг месни у 250 мл фізіологічного розчину, введіть отриманий розчин внутрішньовенно крапельно протягом 1 години. Паралельно, використовуючи інший внутрішньовенний доступ, введіть 500 мл фізіологічного розчину крапельно.
5. Наступного ранку пацієнти повинні прийняти ондансетрон (перорально в дозі 8 мг).

При ураженні ЦНС та інших критичних станах початковою терапією є внутрішньовенне крапельне (протягом 1 години) введення метилпреднізолону в дозі 1 г протягом трьох наступних днів, після чого використовується внутрішньовенне введення циклофосфаміду за схемою, описаною вище. Як альтернативу циклофосфаміду при ураженні нирок може бути використаний мікофенолату мофетилу (перорально в дозах від 500 до 1000 мг 1-2 рази на день). Внутрішньовенне введення імуноглобуліну G (IgG) у дозі 400 мг/кг протягом 5 послідовних днів проводиться при рефрактерній тромбоцитопенії. Для лікування рефрактерного системного червоного вовчака наразі вивчаються методи трансплантації стовбурових клітин після попереднього внутрішньовенного введення циклофосфаміду в дозі 2 г/м2. При термінальній нирковій недостатності проводиться трансплантація нирки.

Покращення при тяжкому системному червоному вовчаку настає протягом 4-12 тижнів і може не бути помітним, доки не буде поступово знижена доза глюкокортикоїдів. Тромбоз та емболія мозку, легень та плаценти вимагають короткочасного введення гепарину та тривалої (іноді довічної) терапії варфарином, доки не буде досягнуто МНО 3.

Супресивна терапія

У більшості пацієнтів ризик загострень можна зменшити без тривалої терапії високими дозами глюкокортикоїдів. Хронічне захворювання вимагає низькодозової глюкокортикоїдної терапії або інших протизапальних засобів (наприклад, протималярійних препаратів або низькодозованих імуносупресантів). Лікування має керуватися основними проявами захворювання, а також титром антитіл до дволанцюгової ДНК та концентрацією комплементу. Пацієнтам, які отримують тривалу глюкокортикоїдну терапію, слід призначати кальцій, вітамін D та бісфосфонати.

Місцеві ускладнення та супутня патологія

Пацієнтам, у яких діагностовано антифосфоліпідні антитіла та рецидивні тромбози, показана тривала антикоагулянтна терапія.

Якщо у вагітної жінки виявлено антифосфоліпідні антитіла, тромботичним ускладненням запобігають шляхом призначення глюкокортикоїдів (преднізолон у дозі <30 мг один раз на день), низьких доз аспірину або антикоагулянтної терапії гепарином. Найефективнішою профілактичною терапією вважається підшкірне введення гепарину в поєднанні з аспірином протягом другого та третього триместрів вагітності або у вигляді монотерапії.

Як лікується системний червоний вовчак?

Профілактика

Первинна профілактика не розроблена, оскільки етіологія системного червоного вовчака до кінця не встановлена. Для запобігання загостренням захворювання слід уникати інсоляції та ультрафіолетового випромінювання (УФВ): використовувати сонцезахисні засоби; носити одяг, що максимально закриває шкіру, капелюхи з полями; уникати поїздок до регіонів з високим рівнем інсоляції.

Необхідно зменшити психоемоційне та фізичне напруження: дітей слід навчати вдома (вони можуть відвідувати школу лише за умови розвитку стійкої клінічної та лабораторної ремісії), а коло їхнього спілкування має бути обмежене, щоб зменшити ризик розвитку інфекційних захворювань.

Вакцинація дітей проводиться лише в період повної ремісії захворювання за індивідуальним графіком. Гамма-глобулін можна вводити лише за наявності абсолютних показань.

Прогноз

Системний червоний вовчак зазвичай характеризується хронічним, рецидивуючим та непередбачуваним перебігом. Ремісія може тривати роками. Якщо первинна гостра фаза захворювання адекватно контролюється, навіть у дуже важких випадках (наприклад, при тромбозі судин головного мозку або тяжкому нефриті), довгостроковий прогноз зазвичай сприятливий: десятирічна виживаність у розвинених країнах перевищує 95%. Покращення прогнозу пов'язане, зокрема, з ранньою діагностикою та більш ефективною терапією. Важкий перебіг захворювання вимагає більш токсичної терапії, що підвищує ризик смерті (зокрема, внаслідок інфекцій, пов'язаних з імуносупресивною терапією, патологією коронарних судин або остеопорозом при тривалому застосуванні глюкокортикоїдів).