Червоний вовчак та вовчаковий нефрит

Системний червоний вовчак - найбільш часте захворювання з групи дифузних хвороб сполучної тканини, що розвивається на основі генетичного недосконалості імунної системи і характеризується виробленням широкого спектру аутоантитіл до компонентів клітинного ядра і цитоплазми, порушенням клітинної ланки імунітету, що призводить до розвитку імунокомплексного запалення.

[1], [2]

Епідеміологія

Поширеність системного червоного вовчака в країнах Європи становить 40 на 100 000 населення, а захворюваність - 5-7 випадків на 100 000 населення, причому ці показники залежать від расової приналежності, віку і статі. Більше 70% пацієнтів хворіють у віці 14-40 років, пік захворюваності припадає на 14-25 років. Системний червоний вовчак у жінок дітородного віку розвивається в 7-9 разів частіше, ніж у чоловіків.

[3], [4], [5], [6], [7],

Причини червоного вовчака і червоного вовчака нефриту

Причина системного червоного вовчака не відома, і в даний час її розглядають як мультігенное захворювання, оскільки встановлено ряд факторів (генетичних, статевих, факторів зовнішнього середовища), що грають роль у розвитку імунних порушень, які лежать в основі хвороби.

• Значення генетичних факторів підтверджується расовими особливостями хвороби, високою частотою розвитку патології у осіб з певними гаплотипами системи HLA, її високою поширеністю серед родичів хворих, а також у осіб з дефіцитом ранніх компонентів системи комплементу (особливо С2-компонента).
• Про роль статевих гормонів в етіології свідчить значне переважання серед хворих на системний червоний вовчак жінок, що пов'язують зі здатністю естрогенів пригнічувати імунну толерантність і кліренс циркулюючих імунних комплексів мононуклеарними фагоцитами. Значення гіперестрогенеміі підкреслюють висока частота початку і загострення системного червоного вовчака під час вагітності і після пологів, а також збільшилася останнім часом захворюваність жінок в постменопаузальному періоді, які приймають замісну гормональну терапію препаратами, що містять естрогени.
• Серед факторів навколишнього середовища найбільше значення надають ультрафіолетового випромінювання (дебют або загострення хвороби після інсоляції). Причина цього не ясна, але припускають, що пошкодження шкіри, викликане впливом цього випромінювання, підсилює експресію аутоантигенов і, отже, імунна відповідь.
• Іншими екзогенними факторами, нерідко викликають розвиток хвороби, служать препарати (гідралазин, ізоніазид, метилдопа) і інфекції (в тому числі і вірусні).

Вовчаковий нефрит - типовий імунокомплексний нефрит, механізм розвитку якого відображає патогенез системного червоного вовчака в цілому. При системний червоний вовчак відбувається поліклональних активація В-клітин, яка може бути обумовлена як первинним генетичним дефектом, так і порушенням функції Т-лімфоцитів і зниженням співвідношення CD4 ⁺ - і СD8 ⁺ -клітин. Виражена активація В-лімфоцитів супроводжується продукцією широкого спектру аутоантитіл (в першу чергу, до ядерних і цитоплазматичних білків) з подальшим формуванням імунних комплексів.

Найбільше значення в патогенезі волчаночного нефриту мають антитіла до двуспиральной (нативної) ДНК, що корелюють з активністю нефриту, які виявляють в складі як циркулюючих, так і фіксованих в клубочках нирок імунних комплексів.

Вироблення антитіл до ДНК, яка не присутня у вільному вигляді поза клітинами (в поєднанні з гистонами вона утворює нуклеосоми в складі складної структури ядерного хроматину) і, таким чином, недоступна імунній системі, стає можливою внаслідок втрати імунної толерантності до власних антигеном. Це явище, в свою чергу, пов'язано з порушенням процесу апоптозу - фізіологічного видалення старих і пошкоджених клітин. Порушений апоптоз призводить до появи вільних нуклеосом, які в результаті дефектного фагоцитозу, поряд з іншими компонентами ядер загиблих клітин, потрапляють в позаклітинне середовище і стимулюють імунну систему до вироблення аутоантитіл (в першу чергу, антитіла до нуклеосоме, частина з яких є антитілами до ДНК) .

Крім антитіл до ДНК виділяють цілий ряд аутоантитіл до різних клітинним структурам, роль яких у патогенезі системного червоного вовчака нерівнозначна. Деякі з них мають високу специфічність і патогенністю. Зокрема, анти-Sm антитіла патогномонічні для системного червоного вовчака в цілому і, як вважають, є раннім доклінічних маркером хвороби, а анти-Ro і анти-Clq антитіла асоційовані з важким ураженням нирок. З наявністю антифосфоліпідних антитіл пов'язують розвиток при системний червоний вовчак антифосфоліпідного синдрому (див. «Ураження нирок при антифосфоліпідним синдромі»).

Депозити імунних комплексів в ниркових клубочках утворюються внаслідок локального формування або відкладення циркулюючих імунних комплексів. На утворення депозитів впливають розмір, заряд, авідності імунних комплексів, здатність мезангия до їх елімінації і локальні внутрішньониркові гемодинамічні фактори. Певне значення мають кількість і локалізація імунних депозитів, вираженість запальної відповіді в клубочках. Викликаючи активацію системи комплементу, імунні комплекси сприяють міграції в клубочки моноцитів і лімфоцитів, які виділяють цитокіни та інші медіатори запалення, активують коагуляційний каскад, клітинну проліферацію і накопичення екстрацелюлярного матриксу.

Крім імунних комплексів, в прогресуванні волчаночного нефриту грають роль і інші патогенетичні фактори: пошкодження ендотелію антифосфоліпідних антитіл з наступним порушенням продукції простацикліну і активацією тромбоцитів, що веде до мікротромбозів капілярів клубочків, артеріальної гіпертензії (тяжкість якої обумовлена активністю вовчакового нефриту) і гіперліпідемія при наявності нефротичного синдрому. Ці чинники сприяють подальшому пошкодження клубочків.

[8], [9]

Симптоми червоного вовчака і червоного вовчака нефриту

Симптоми червоного вовчака нефриту поліморфні і складаються з поєднання різних ознак, частина з яких специфічні для системного червоного вовчака.

• Підвищення температури тіла (від субфебрилітету до високої лихоманки).
• Ураження шкіри: найчастіше відзначають еритему лиця у вигляді «метелика», дискоїдні висипання, проте можливі еритематозні висипання іншої локалізації, а також більш рідкісні види ураження шкіри (уртикарний, геморагічні, папулонекротіческій висипання, сітчасте або деревоподібна ливедо з виразкою).
• Ураження суглобів частіше представлено поліартралгіями і артритами дрібних суглобів кистей, рідко супроводжуються деформацією суглобів.
• Полісеротик (плеврит,  перикардит ).
• Периферичні васкуліти: капілляріти кінчиків пальців, рідше долонь і підошов,  хейліт  (васкуліти навколо червоної облямівки губ), енантема слизової оболонки порожнини рота.
• Ураження легких: фіброзуючий альвеоліт, ателектази, високе стояння діафрагми, що призводять до розвитку рестриктивної дихальної недостатності.

Ускладнення і наслідки

У патологічний процес втягуються шкіра, суглоби, серозні оболонки, легені, серце, проте найбільшу небезпеку для життя хворих становить ураження ЦНС і нирок. Клінічно ураження нирок (вовчаковий нефрит) виявляють у 50-70% хворих.

[10], [11], [12], [13], [14]

Діагностика червоного вовчака і червоного вовчака нефриту

При розгорнутій клінічній картині системного червоного вовчака діагностика волчаночного нефриту практично не представляє труднощі.

Діагноз встановлюють при наявності будь-яких 4 і більше з 11 діагностичних критеріїв Американського товариства ревматологів (1997).

[15], [16], [17], [18], [19]

Лікування червоного вовчака і червоного вовчака нефриту

Лікування червоного вовчака і червоного вовчака нефриту залежить від активності хвороби, клінічного і морфологічного варіанту нефриту. Проведення  біопсії нирки  необхідно для визначення характеристики морфологічних змін з метою вибору адекватної терапії, а також для оцінки прогнозу захворювання. Проведена терапія повинна відповідати активності хвороби: чим вище активність і важче клінічні та морфологічні ознаки захворювання, тим раніше слід призначати активну терапію. Значні успіхи в лікуванні червоного вовчака нефриту досягнуті за останні 20 років завдяки розробці комплексної терапії відповідними схем, що включають в себе в основному дві групи препаратів.

Прогноз

На перебіг і прогноз системного червоного вовчака і червоного вовчака нефриту, зокрема, в останні десятиліття найбільший вплив робить імуносупресивної терапії. Застосування спочатку глюкокортикоїдів, а потім і цитостатичних препаратів призвело до збільшення 5-річної виживаності хворих на системний червоний вовчак в цілому з 49 до 92% (1960-1995), хворих юлчаночним нефритом - з 44 до 82%, в тому числі при найбільш важкому, IV класі - з 17 до 82%.

Основними факторами несприятливого ниркового прогнозу у хворих юлчаночним нефритом є підвищений рівень креатиніну крові в дебюті хвороби та артеріальної гіпертензії. В якості додаткових прогностичних факторів розглядають велику тривалість нефриту, отсроченную імуносупресивну терапію, високий рівень протеїнурії або нефротичного синдрому, тромбоцитопенія, гіпокомплементемії, низький гематокрит, дебют системного червоного вовчака в дитинстві або у віці старше 55 років, а також негроїдної расу, куріння, чоловіча стать і низький соціальний статус. Відповідь на імуносупресивну терапію, який визначається через рік за рівнями протеїнурії та концентрації креатиніну в крові, служить зручним показником в оцінці довготривалого ниркового прогнозу.

До причин смерті хворих вовчаковим нефритом відносять ниркову недостатність, а також інфекції, в тому числі сепсис, судинні захворювання (ІХС, цереброваскулярні ускладнення), тромбоемболічні ускладнення, частково пов'язані з антифосфоліпідним синдромом.

[20], [21], [22], [23]