Инсулинома

Инсулинома є найбільш поширеною ендокринної пухлиною підшлункової залози. На її частку припадає 70-75% гормонально-активних пухлин цього органу. Инсулинома буває солитарной і множинної, в 1-5% випадків пухлина є компонентом множинного ендокринного аденоматозу. Вона може виникати в будь-якому віці, але частіше - у осіб 40-60 років, причому з однаковою частотою у чоловіків і жінок. Переважають доброякісні пухлини (приблизно в 90% випадків). Инсулинома може локалізуватися в будь-якій частині підшлункової залози. Приблизно у 1% хворих вона розташовується екстрапанкреатичної - в сальнику, стінці шлунка, дванадцятипалої кишки, воротах селезінки та інших областях. Розміри пухлини варіюють від декількох міліметрів до 15 см в діаметрі, складаючи частіше 1-2 см.

Основну масу клітин у пухлині складають В-клітини, але зустрічаються також А-клітини, клітини без секреторних гранул, подібні до клітинами вивідних проток. Злоякісна инсулинома може давати метастази в різні органи, але найчастіше в печінку.

Основними патогенетичними факторами при інсуліномі є неконтрольована вироблення і секреція інсуліну, незалежно від вмісту глюкози крові (при підвищеній продукції інсуліну пухлинними клітинами здатність їх депонувати пропептид і пептид знижена). Що виникає внаслідок гиперинсулинизма гіпоглікемія обумовлює більшість клінічних симптомів.

Поряд з інсуліном клітинами інсуліноми можуть вироблятися в підвищених кількостях і інші пептиди - глюкагон, ПП.

Инсулинома - пухлина бета-клітин острівців Лангерганса, секретирующая надмірну кількість інсуліну, що проявляється гипогликемическим симптомокомплексом. У літературі можна зустріти такі назви цього захворювання: інсулома, гіпоглікемічна хвороба, органічна гіпоглікемія, синдром Харріса, органічний гиперинсулинизм, інсулінсекретірующая апудома. Загальноприйнятим у даний час є термін инсулинома. Інсулінсекретірующая пухлина описана у всіх вікових групах - від новонароджених до людей похилого віку, однак частіше вона вражає найбільш працездатних - від 30 до 55 років. Серед загального числа хворих діти складають близько 5%.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]

Причини інсуліноми

Чим викликається инсулинома?

Незабаром після відкриття Бантінгом і Вестом інсуліну в 1921 р стали відомі симптоми його передозування при клінічному застосуванні комерційних препаратів у хворих на цукровий діабет. Це дозволило Харрису сформулювати поняття про спонтанної гіпоглікемії, викликаної підвищеною секрецією цього гормону. Численні спроби виявлення і лікування інсуліном здійснилися в 1929 р, коли Graham вперше вдалося успішно видалити інсулінсекретірующую пухлина .. З тих пір у світовій літературі є повідомлення приблизно про 2000 хворих з функціонуючими бета-клітинними новоутвореннями.

Не викликає сумнівів, що симптоми інсуліноми пов'язані з її гормональної активністю. Гиперинсулинизм є основним патогенетичним механізмом, від якого залежить весь симптомокомплекс захворювання. Постійна секреція інсуліну, не підкоряючись фізіологічним механізмам, що регулює гомеостаз щодо глюкози, призводить до розвитку гіпоглікемії, глюкоза крові необхідна для нормальної життєдіяльності всіх органів і тканин, особливо мозку, кора якого використовує її більш інтенсивно, ніж всі інші органи. На функцію мозку витрачається приблизно 20% всієї глюкози, що надходить в організм. Особлива чутливість мозку до гіпоглікемії пояснюється тим фактом, що на противагу майже всіх тканин організму мозок не має запасів вуглеводів і не здатний використовувати в якості енергетичного джерела циркулюють вільні жирні кислоти. При припиненні надходження в кору великих півкуль головного мозку глюкози на 5-7 хв в її клітинах відбуваються незворотні зміни, при цьому гинуть найбільш диференційовані елементи кори.

При зниженні рівня глюкози до гіпоглікемії включаються механізми, спрямовані на глікогеноліз, глюконеогенез, мобілізацію вільних жирних кислот, кетогенез. У цих механізмах беруть участь в основному 4 гормону - норадреналін, глюкагон, кортизол і гормон росту. Мабуть, тільки перший з них викликає клінічні прояви. Якщо реакція на гіпоглікемію викидом норадреналіну настає швидко, то у хворого з'являються слабкість, тремор, тахікардія, пітливість, неспокій і відчуття голоду; симптоми з боку центральної нервової системи включають запаморочення, головний біль, двоїння в очах, порушення поведінки, втрату свідомості. Коли гіпоглікемія розвивається поступово, то превалюють зміни, пов'язані з ЦНС, а реактивна (на норадреналін) фаза може бути відсутнім.

Симптоми інсуліноми

Симптоми інсуліноми

Симптоми інсуліноми, як правило, включає в тій чи іншій мірі обидві групи симптомів, проте наявність нервово-психічних порушень і мала поінформованість лікарів про це захворювання часто призводять до того, що внаслідок діагностичних помилок хворі з інсуліномою довго і безуспішно лікуються під найрізноманітнішими діагнозами. Помилкові діагнози ставлять у% хворих з інсуліномою.

Симптоми інсуліноми, як правило, розглядаються з акцентом на прояви гіпоглікемічних нападів, хоча в міжнападу є симптоми, що відображають шкідливу вплив хронічної гіпоглікемії на центральну нервову систему. Ці ураження полягають в недостатності VII і XII пар черепно-мозкових нервів за центральним типом »; асиметрії сухожильних і періостальних рефлексів. Іноді можна виявити патологічні рефлекси Бабинського, Россолімо, Марінеску-Радовича. У частини хворих відзначені симптоми пірамідної недостатності без патологічних рефлексів. Порушення вищої нервової діяльності в міжнападу виражається в зниженні пам'яті і розумової працездатності, втрати професійних навичок, що нерідко змушує хворих займатися менш кваліфікованою працею.

Помилкові діагнози у хворих з інсуліномою

Діагноз	%
Епілепсія	34
Пухлина головного мозку	15
Порушення мозкового кровообігу	15
Вегето-судинна дистонія	11
Діенцефальний синдром	9
Психоз	5
Залишкові явища нейроінфекції	3
Неврастенія	3
Сп'яніння	2
Отруєння та інші	3

Період гострої гіпоглікемії - це результат зриву контрінсулярних факторів і адаптаційних властивостей ЦНС. Найчастіше напад розвивається в ранні ранкові години, що пов'язано з тривалим (нічним) перервою в прийомі їжі. Зазвичай хворі не можуть «прокинутися». Це вже не сон, а розлад свідомості різної глибини, змінювалися його. Тривалий час вони залишаються дезорієнтованими, виробляють непотрібні повторювані рухи, односкладово відповідають на найпростіші питання. Спостережувані у цих хворих епілептиформні припадки відрізняються від справжніх більшою тривалістю, хореоформнимі судорожними посмикуваннями, гіперкінезами, рясної нейровегетативної симптоматикою. Незважаючи на тривалий перебіг захворювання, у хворих не наступає характерологічних змін особистості, описаних у епілептиків.

Нерідко гіпоглікемічністану у хворих з інсуліномою проявляються нападами психомоторного збудження: одні кидаються, щось викрикують, кому-то загрожують; інші - співають, танцюють, не по суті відповідають на питання, справляють враження сп'янілих. Іноді гіпоглікемія при інсуліномі може проявитися сноподобной станом: хворі їдуть або йдуть в невизначеному напрямку і потім не можуть пояснити, яким чином вони там опинилися. Деякі роблять антигромадські вчинки - оговтуються при першій же необхідності, вступають в різні невмотивовані конфлікти, можуть розплатитися замість грошей будь-якими предметами. Прогресування нападу найчастіше закінчується глибоким розладом свідомості, з якого хворих виводять внутрішньовенним вливанням розчину глюкози. Якщо допомога не надана, то гипогликемический напад може тривати від кількох годин до кількох діб. Про характер нападу хворі розповісти не можуть, так як про те, що трапилося не пам'ятають - ретроградна амнезія.

Гіпоглікемія, викликана інсуліномою, розвивається натщесерце. Симптоми підступні і можуть нагадувати різні психіатричні і неврологічні порушення. Порушення з боку ЦНС включають головний біль, сплутаність свідомості, галюцинації, м'язову слабкість, параліч, атаксія, зміни особистості і, можливо, при прогрессірова-ванні втрату свідомості, епілептичний припадок і кому. Симптоми з боку вегетативного відділу нервової системи (запаморочення, слабкість, тремор, серцебиття, пітливість, відчуття голоду, підвищений апетит, нервозність) часто відсутні.

симптоми інсуліноми

Діагностика інсуліноми

Діагностика інсуліноми

В діагностиці інсуліноми використовують функціональні проби. Поширення отримав тест з голодуванням протягом доби і з призначенням низькокалорійної дієти (з обмеженням вуглеводів і жирів) протягом 72 год. У хворих з інсуліномою розвиваються симптоми гіпоглікемії, але навіть при їх відсутності протягом дня реєструється концентрація глюкози в крові нижче 2,77 ммоль / л. Клітини інсуліноми автономно продукують інсулін незалежно від вмісту глюкози в крові, і коефіцієнт інсулін / глюкоза високий (за рахунок зниження вмісту глюкози і підвищення рівня інсуліну), що є патогномонічним. Діагностична точність тесту з голодуванням практично 100%.

Використовують також інсуліносупрессівний тест. Введенням екзогенного інсуліну активується гіпоглікемічнустан. У нормі зниження концентраціях глюкози крові, викликане екзогенним інсуліном, призводить до супресії вивільнення ендогенного інсуліну і С-пептиду. Клітини інсуліноми продовжують продукувати гормон. Високі рівні С-пептиду, несумірні з низькою концентрацією глюкози, свідчать про наявність інсуліноми. Діагностична цінність тесту настільки ж висока, як і проби з голодуванням. Недолік цих проб - у хворих з інсуліномою не вдається уникнути розвитку гіпоглікемії і нейроглюкопеніі, що вимагає стаціонарних умов для їх проведення.

Інсулінпровокаціонний тест спрямований на вивільнення ендогенного інсуліну шляхом внутрішньовенного введення глюкози (0,5 г / кг) або глюкагону (1 мг) або цукрознижуючих похідних сульфонілсечовини (наприклад, толбутаміду в дозі 1 г). Але підвищення сироваткового інсуліну у хворих з інсуліномою істотно вище, ніж у здорових осіб, тільки в 60-80% випадків. Частота позитивного тесту стимуляції вивільнення інсуліну значно підвищується при одночасному введенні глюкози та кальцію (5 мг / кг). Клітини інсуліноми більш чутливі до подразнення кальцієм, ніж нормальні В-клітини. Крім того, при цьому тесті компенсується розвиток гіпоглікемії інфузією глюкози.

Поряд з визначенням в натощаковой сироватці глюкози, інсуліну та С-пептиду в діагностиці інсуліноми може допомогти радіоімунному дослідження проінсуліну. Однак гіперпроінсулінемія можлива не тільки у хворих з органічним гіперінсулінізмом, а й у хворих з уремією, цирозом печінки, тиреотоксикоз, у осіб, які взяли інсулін або цукрознижуючі препарати, наприклад, з суїцидальної метою.

Диференціюють стану спонтанної гіпоглікемії від внепанкреатіческім захворювань без наявності гіперінсулінізма: від гіпофізарної і / або надниркової недостатності, важких уражень печінки (недостатня продукція глюкози), екстрапанкреатичної злоякісних пухлин, наприклад від великої фібросаркоми (підвищене споживання глюкози), галактоземії і хвороб накопичення глікогену (ензимну недостатність ), від захворювань центральної нервової системи (недостатнє споживання вуглеводів). Діагностиці допомагають клінічні і лабораторні дані, обумовлені кожної з перерахованих вище груп захворювань. В розмежування їх з інсуліномою застосовують визначення імунореактивного інсуліну і С-пептиду в крові натще поряд з визначенням вмісту глюкози і проведенням проби з внутрішньовенним введенням глюкози і кальцію. Гиперинсулинемия і позитивний характер інсулінопровокаціонного тесту будуть свідчити на користь інсуліноми. Тести з голодуванням і гипокалорийной дієтою в ряді випадків протипоказані (наприклад, при первинному або вторинному Гіпокортицизм).

Слід провести диференціальну діагностику між органічної гіпоглікемією і токсичної (алкогольної, а також медикаментозної, викликаної введенням інсуліну або цукрознижувальних похіднихсульфонілсечовини). Алкогольна гіпоглікемія протікає без гіперінсулінемії. Введення екзогенного інсуліну або цукрознижувальних препаратів призводить до підвищеного вмісту імунореактивного інсуліну в крові при нормальному або зниженому рівні С-пептиду, так як обидва пептиду утворюються в еквімолярних кількостях з проінсуліну і надходять в кровотік.

При реактивних (постпрандіальні) формах гіперінсулінізма - підвищеному тонусі блукаючого нерва, предстадію цукрового діабету, пізньому демпінг-синдромі - натщесерце величина глюкози крові нормальна.

У новонароджених і маленьких дітей зрідка зустрічається гіперплазія інсулоцітов - незидиобластоз, яка може бути причиною органічної гіпоглікемії (незідіобласти - епітеліальні клітини дрібних панкреатичних ходів, які диференціюються в інсулінкомпетентние клітини). У маленьких дітей незидиобластоз на основі клінічних та лабораторних даних не відрізняється від інсуліноми.

діагностика інсуліноми

[9], [10], [11]

Лікування інсуліноми

Лікування інсуліноми

В цілому ефективність хірургічного лікування інсуліноми досягає 90%. Операційна смертність становить 5-10%. Невеликі поодинокі поверхневі інсуліноми підшлункової залози зазвичай енуклііруются хірургічним шляхом. Якщо аденома одиночна, але великих розмірів і локалізується глибоко в тканини тіла або хвоста залози, якщо виявлені множинні утворення тіла або хвоста (або обох), якщо инсулинома не розпізнається (нехарактерне обставина), виконується дістапьная, субтотальная панкреатектомія. Менш ніж в 1% випадків спостерігається ектопічна локалізація інсуліноми, розташована в періпанкреатіческой зоні стінки дванадцятипалої кишки або в перідуоденальной області; в даному випадку виявлення пухлини можливо тільки при ретельному пошуку під час хірургічної операції. При проксимальній локалізації малігнізованих операбельних інсуліном показана панкреатодуоденальная резекція (операція Уиппла). Тотальна панкреатектомія виконується в разі неефективності субтотальной панкреатектмоіі.

Якщо зберігається гіпоглікемія, можна використовувати диазоксид з початкової дози 1,5 мг / кг перорально 2 рази в день разом з натріуретікамі. Доза може бути збільшена до 4 мг / кг. Аналог соматостатина октреотид (100-500 мкг підшкірно 2-3 рази на день) не завжди є ефективним і його використання слід розглядати у пацієнтів з триваючою гіпоглікемією, несприйнятливою до діазоксидом. Пацієнтам, у яких лікування октреотидом виявилося ефективним, можна призначити препарат внутрішньом'язово 20-30 мг 1 раз на день. При застосуванні октреотиду пацієнтам слід призначати прийом панкреатичні ферменти, так як він пригнічує секрецію панкреатичних ферментів. До інших препаратів, що надають невеликий і змінний ефект на секрецію інсуліну, відносяться верапаміл, дилтіазем і фенітоїн.

Якщо симптоми інсуліноми зберігаються, можна використовувати хіміотерапію, але ефективність її обмежена. Стрептозотоцин ефективний в 30% випадків, а в комбінації з 5-фторурацилом ефективність досягає 60% з тривалістю до 2 років. До інших препаратів відносяться доксорубіцин, хлорозотоцін і інтерферон.

лікування інсуліноми